Hintergrund
Das Immunsystem spielt eine entscheidende Rolle sowohl bei der Bekämpfung als auch bei der Entstehung von Krebs. Epidemiologische Studien haben gezeigt, dass eine allgemein erhöhte Leukozytenzahl bei Frauen mit einem erhöhten Risiko für Brustkrebs verbunden sein kann. Zu der Rolle der einzelnen Leukozyten-Subtypen (Granulozyten, Monozyten und Lymphozyten) ist nur wenig bekannt. Studien dazu waren bisher erschwert, denn die Isolierung der einzelnen Leukozyten-Subtypen erfolgte traditionell mithilfe der Flow Cytometrie, einer aufwändigen und teuren Methode, die frische Blutproben erfordert. Bei den bisherigen Studien zu Brustkrebs und Leukozyten-Subtypen handelt es sich daher meist um kleinere Fall-Kontroll-Studien.
Der prozentuale Anteil bestimmter Zelltypen in einem Gemisch lässt sich nach neueren Erkenntnissen auch anhand des DNA-Methylierungsmusters abschätzen. Eine Forschergruppe vom National Institute of Health (NIH) in den USA hat nun diese genomische Technik angewandt und eine der ersten epidemiologischen Studien vorgestellt, die den Zusammenhang einzelner Leukozyten-Subtypen mit dem Krebsrisiko untersucht [1, 2].
Zielsetzung
Jacob K. Kresovich und Kollegen haben mithilfe einer neuen, auf DNA-Methylierung basierenden genomischen Technik in einer großen Studie den Zusammenhang zwischen dem Brustkrebsrisiko und einzelnen im Blut zirkulierenden Leukozyten-Subtypen (B-Zellen, natürliche Killerzellen, CD8+- und CD4+-T-Zellen, Monozyten und Granulozyten) untersucht.
Methodik
Frauen, die in die Fall-Kohorten-Studie einbezogen waren, wurden aus der großen Studienpopulation der Sister-Studie ausgewählt. In die Sister-Studie sind von 2003 bis 2009 50884 Brustkrebs-freie Frauen aus den USA und Puerto Rico aufgenommen worden, die alle eine Schwester mit kurz zuvor diagnostiziertem Brustkrebs hatten.
Aus dieser Population wurden 1295 weiße, nicht-lateinamerikanische Frauen ausgewählt, die die sogenannte Random-Subkohorte bildeten. Diese Subkohorte war bis zum Ende der Follow-up-Periode im Oktober 2016 zu 93% frei von Brustkrebs. Für das sogenannte Case-Set wurden 1479 weiße, nicht-lateinamerikanische Frauen ausgewählt, bei denen bis zur Zusammenstellung der Fall-Kohorten-Untergruppe im Juli 2014 entweder ein duktales Karzinom in situ oder invasiver Brustkrebs diagnostiziert worden war.
Frauen mit Brustkrebs wurden mit den Brustkrebs-freien Frauen verglichen. Der prozentuale Anteil der Leukozyten-Subtypen (B-Zellen, natürliche Killerzellen, CD8+- und CD4+-T-Zellen, Monozyten und Granulozyten) in den Blutproben der Studienteilnehmerinnen wurde mithilfe der Houseman-Methode anhand des spezifischen DNA-Methylierungsmusters der einzelnen Immunzellen bestimmt. Cox proportional Hazardmodelle wurden benutzt, um die Assoziation zwischen den Leukozyten-Subtypen und Brustkrebs abzuschätzen.
Ergebnisse
Die Fall-Kohortenstudie mit 2774 Frauen zeigte einen zeitabhängigen Zusammenhang zwischen der Anzahl spezifischer Leukozyten-Subtypen und Brustkrebs. Ein geringerer Anteil an zirkulierenden Monozyten war mit einem erhöhten Brustkrebsrisiko innerhalb eines Jahres nach Blutentnahme verbunden, oder umgekehrt, ein hoher Anteil an Monozyten bei Blutentnahme war während einer 1-Jahres-Frist mit einem niedrigeren Krebsrisiko assoziiert. Dagegen waren zirkulierende B-Zellen positiv mit später auftretendem Brustkrebs assoziiert. Frauen mit erhöhter Anzahl an zirkulierenden B-Zellen bei Blutentnahme hatten vier oder mehr Jahre danach ein erhöhtes Risiko an Brustkrebs zu erkranken. Bei prä-menopausalen Frauen war der Zusammenhang signifikant.
Fazit
Eine Veränderung des Leukozytenprofils im Blut geht möglicherweise Monate bis Jahre einer diagnostizierten Brustkrebserkrankung voraus und könnte für diagnostische Zwecke herangezogen werden.
Das auf dem DNA-Methylierungsprofil basierende Immun-Profiling könnte den Weg ebnen für künftige immunepidemiologische Studien im großen Maßstab.
