Die Ansprechraten von Patienten mit metastasiertem Melanom auf Inhibitoren des Checkpoints PD1 (engl. für programmed cell death 1) liegen bei Monotherapie bei etwa 40% und bei Kombination von PD1-Hemmung mit der Inhibition des Checkpoints CTLA4 (engl. für cytotoxic T-lymphocyte-associated Protein 4) bei 50-60%, berichtete Professor Dr. Selma Ugurel, Oberärztin an der Klinik für Dermatologie, Venerologie und Allergologie des Universitätsklinikums Essen [1]. Diese Ansprechraten sind gemessen an der früher sehr schlechten Prognose der Patienten ein Erfolg, aber es sind doch immer noch 50-60% die nicht ansprechen, betonte sie anlässlich der virtuellen 30. Jahrestagung der Arbeitsgemeinschaft für Dermatologische Onkologie (ADO).
In den Zulassungsstudien wurden als mögliche prädiktive Biomarker für ein Ansprechen die PD-L1-Expression (engl. für programmed cell death ligand 1) auf den Tumorzellen und die Tumormutationslast (Tumor Mutational Burden, TMB) identifiziert. Wichtig sei aber die externe Validierung solcher potenziell für den Therapieerfolg prädiktiven Biomarker an großen prospektiven Patienten-Kohorten, betonte Ugurel.
TRIM prüft Melanom-Biomarker für Systemtherapie
In der TRIM-Studie erfolgte eine Analyse möglicher prädiktiver Biomarker des Therapieerfolgs und speziell die prospektive multizentrische Validierung von PD-L1 und TMB als prädiktive Marker einer PD1-basierten Immuncheckpoint-Therapie auf Basis der im prospektiven ADO-REG-Register erhobenen Daten. Voraussetzung für den Einschluss in die Studie war ein histologisch gesichertes Melanom und eine geplante Systemtherapie jeder Linie sowie die Einsendung von frisch eingefrorenem Tumorgewebe, idealerweise eine aktuelle Probe aus einer Metastase, aber auch älteres Gewebematerial bis hin zum Primärtumor.
Interimsanalyse bestätigt PD-L1 als prädiktiver Biomarker
Die von Ugurel vorgestellten Ergebnisse von 185 Patienten mit Anti-PD1-Therapie alleine oder in Kombination bestätigen, dass die PD-L1-Expressionsstärke auf Tumorzellen mit dem Erfolg der PD1-gerichteten Immuntherapie korreliert. Dabei liegt der optimale Schwellenwert nach den ADO-REG-Daten bei 5%: Das progressionsfreie Überleben (PFS, engl. für progression free survival) war bei PD-L1-positiven Tumoren mit einer Expression von ≥5% signifikant besser als bei einer geringeren oder keiner PD-L1-Expression (p=0,0049).
NGS offenbart prädiktiven Wert der TMB
Ebenfalls anhand einer Kohorte von 185 Patienten aus ADO-REG konnte die Gesamtheit der Genmutationen als Annäherung an die TMB mit Hilfe eines NGS-Panels (engl. für next generation sequencing) mit 30 Genen ausgewertet werden. Patienten mit 3 und mehr Mutationen in diesem Genpanel hatten ein signifikant besseres PFS als Patienten mit weniger Genmutationen. Allerdings war das PFS bei nur einer nachgewiesenen Mutation im Tumor schlechter als bei fehlendem Nachweis einer Mutation. Hier müssen die endgültigen Ergebnisse abgewartet werden, meinte Ugurel.
Erweiterung auf adjuvante Melanom-Therapie
Als Reaktion auf die Zulassung adjuvanter Systemtherapien beim malignen Melanom wurde TRIM um einen adjuvanten Studienteil erweitert (TRIM-ADJUVANT). Hier sollen neben den bereits genannten Biomarkern PD-L1-Expression im Tumor und TMB auch noch die Interferon-gamma-Signatur als prädiktiver Biomarker untersucht werden – und das sowohl bei einer gegen PD1 gerichteten Immuntherapie als auch bei einer zielgerichteten Therapie mit BRAF/MEK-Inhibitoren bei Patienten mit einer BRAFV600-Mutation. Sofern Gewebeproben vor Beginn der adjuvanten Therapie genommen wurden, können auch Patienten bei bereits laufender Therapie eingeschlossen werden, sagte Ugurel. Das Projekt ist im März 2020 gestartet und hat bis August bereits 220 Patienten eingeschlossen.
Die Studie wird von Bristol-Myers Squibb Germany unterstützt.
