Dieses Konzept könnte nach den Ergebnissen der Phase-Ib/II-Studie OPTIMIZE-1 bei Patienten mit metastasiertem duktalem Pankreaskarzinom aufgehen. Eine aktuelle Auswertung der Studie stellte Dr. Teresa Macarulla Mercade vom onkologischen Institut Vall d'Hebron in Barcelona anlässlich des ESMO GI 2024 vor. An der Studie nahmen Patienten teil, die meist erst kürzlich die Diagnose eines metastasierten duktalen Pankreaskarzinoms erhalten hatten. Nur fünf Patienten waren zuvor operiert worden. Der häufigste Primärtumor lag bei 45% der Patienten im Pankreaskopf, die häufigste Metastasenlokalisation war bei etwa 75% die Leber.
Studiendesign mit Priming
Die Therapie mit Mitazalimab begann mit einer Infusion vor der Chemotherapie zur Aktivierung des Immunsystems und wurde dann alle zwei Wochen parallel zur Therapie mit modifiziertem FOLFIRINOX (Folinsäure, 5-Fluorouracil ohne Bolusgabe, Irinotecan in reduzierter Dosis, Oxaliplatin) fortgesetzt. Im ersten Teil der Studie wurde bei 13 Patienten mit metastasiertem duktalem Pankreaskarzinom eine optimale Dosis von 900 µg/kg für Mitazalimab in Kombination mit modifiziertem FOLFIRINOX ermittelt. Im Phase-II-Teil wurden weitere 57 Patienten mit dieser Kombination behandelt. Primärer Wirksamkeitsendpunkt war die Gesamtansprechrate.
Kombination wird toleriert
78,6% der Patienten entwickelten unter der Kombinationstherapie unerwünschte Ereignisse eines Grads 3 oder höher, am häufigsten Neutropenie (25,7%), Hypokaliämie (15,7%), Anämie (11,4%) und Thrombozytopenie (11,4%). Dies entsprach dem Toxizitätsprofil von FOLFIRINOX. Immuntherapie-typische unerwünschte Ereignisse eines Grads 3 oder höher waren selten. Leberwerterhöhungen dieser Schwere wurden bei 3% der Patienten beobachtet, ein Zytokinfreisetzungssyndrom trat bei keinem Patienten auf.
Langes Ansprechen mit Effekt aufs Überleben
Nach einem medianen Beobachtungszeitraum von 18 Monaten lag die bestätigte Gesamtansprechrate bei 42,1%. Eine Krankheitskontrolle (komplettes oder partielles Ansprechen oder stabile Erkrankung) wurde bei 79% der Patienten erreicht. Das mediane Ansprechen dauerte 12,6 Monate. Das mediane progressionsfreie Überleben lag bei 7,7 Monaten, und 35,1% der Patienten lebten nach einem Jahr ohne Krankheitsprogression. Das mediane Gesamtüberleben betrug 14,1 Monate, die 12-Monats-Überlebensrate 57,8% und die 18-Monats-Überlebensrate 36,2%.
Immunaktivierung klinisch bedeutsam
Translationale Analysen zeigten, dass die Immunaktivierung acht Tage nach dem ersten Priming mit Mitazalimab mit dem Gesamtüberleben und der Tiefe des Ansprechens korrelierte. Dieser Zusammenhang ließ sich sowohl für die Expansion von CD4-positiven Effektor-T-Zellen als auch von CD38-positiven Killer-T-Zellen und CD8-positiven T-Zellen belegen. Diese Ergebnisse sprechen für eine Fortsetzung des Studienkonzepts mit Mitazalimab. Eine randomisierte Phase-III-Studie mit Mitazalimab plus modifiziertem FOLFIRINOX als Erstlinientherapie bei metastasiertem duktalem Pankreaskarzinom ist geplant.
Eine Phase-II-Studie mit dem CD40-Antikörper Sotigalimab zusätzlich zu einer Chemotherapie oder in Kombination mit Nivolumab plus Chemotherapie war als Erstlinientherapie bei Patienten mit metastasiertem duktalem Pankreaskarzinom nicht erfolgreich. Die 1-Jahres-Überlebensrate lag mit Nivolumab plus Chemotherapie bei 57,7% und damit signifikant über der historischen Kontrolle (1-Jahres-Überlebensrate 35%, p=0,006). Mit Sotigalimab plus Chemotherapie lag die 1-Jahres-Überlebensrate bei 48,1% (p=0,062 vs. historische Kontrolle) und mit Sotigalimab plus Nivolumab und Chemotherapie bei 41,3% (p=0,223 vs. historische Kontrolle).
Die Studie OPTIMIZE-1 ist auf ClinicalTrials.gov unter der Nummer NCT04888312 registriert. Sie wurde von Alligator Bioscience AB finanziert.
