Das metastasierte Melanom bleibt trotz moderner Immuntherapien eine Erkrankung mit erheblicher Mortalität. Ein erheblicher Anteil der Patienten entwickelt eine Resistenz gegenüber PD-1-gerichteten Therapien, wodurch effektive Anschlussbehandlungen erforderlich werden. Die Erforschung von Strategien zur Reaktivierung des Immunsystems hat daher international hohe Priorität.
Vor diesem Hintergrund wurden auf der Jahrestagung der Society for Immunotherapy of Cancer (SITC) neue Daten aus der internationalen Phase-II-Studie IGNYTE präsentiert. Die Ergebnisse wurden zeitgleich im 'Journal for ImmunoTherapy of Cancer' veröffentlicht. Die Untersuchung erfolgte unter Beteiligung mehrerer führender Einrichtungen, darunter die University of Cincinnati (USA), das Institut Gustave Roussy (Frankreich) und weitere universitäre Melanomzentren.
Onkolytische Immuntherapie als Ansatz zur Wiederherstellung therapeutischer Wirkung
Bei Patienten mit fortgeschrittenem Melanom und dokumentierter Progression unter mindestens achtwöchiger PD-1-gerichteter Therapie besteht die offene Frage, ob eine onkolytische Immuntherapie das Tumormilieu so verändern kann, dass eine erneute Ansprechbarkeit gegenüber einer Immuncheckpoint-Blockade erreicht wird.
Die IGNYTE-Studie (NCT03767348) untersucht hierfür eine HSV-1-basierte onkolytische Immuntherapie, die GM-CSF und GALV-GP-R− exprimiert, in Kombination mit Nivolumab.
Umfassende Biomarkeranalysen in gepaarten Tumorbiopsien
Insgesamt wurden 140 Patienten mit PD-1-refraktärem Melanom eingeschlossen. Tumorbiopsien erfolgten prätherapeutisch und 43 Tage nach der ersten intratumoralen Gabe aus derselben Läsion. Analysiert wurden:
- Immunhistochemie zur Bestimmung von CD8 (n = 46) und PD-L1 (n = 45)
- Multiplex-Immunfluoreszenz zur detaillierten Charakterisierung von Zellpopulationen
- RNA-Sequenzierung von 19 gepaarten Biopsien (9 Non-Responder, 10 Responder)
- TCR-Sequenzierung aus peripherem Blut zur Analyse der T-Zell-Klonalität
- Bestimmung der Tumor-Mutationslast (TMB) zur Prüfung möglicher Zusammenhänge mit dem klinischen Ansprechen
Ein Drittel der Patienten zeigt nachhaltiges Ansprechen
Zum Datenstichtag 15.10.2024 ergaben sich folgende klinische Ergebnisse:
- Objektive Ansprechrate (ORR): 33,6 %
- Komplettremissionen: 16,4 %
- Medianes Ansprechen (DOR): 24,8 Monate (95 %-KI: 14,1 – nicht erreicht)
Trisha Wise-Draper, Professorin für Medizin in der Abteilung für Hämatologie/Onkologie an der University of Cincinnati, bestätigt: „Etwa ein Drittel der Patienten mit refraktärem Melanom spricht auf diese Kombination an, und die Ansprechen sind von langer Dauer.“
Ausgeprägte immunologische Aktivierung im Tumormikromilieu
Die gepaarten Biopsien zeigten deutliche Veränderungen:
- Zunahme CD8-positiver Zellen in 17/46 Fällen (37 %)
- Zunahme der PD-L1-Expression in 25/45 Fällen (56 %)
- Anstieg PD-L1+CD68+ Makrophagen
- Zunahme PD-1+CD8+ T-Zellen
Die RNA-Sequenzierung belegte bei Respondern eine erhöhte Aktivität von Genen, die an T-Zell-Funktion, Zytotoxizität und IFN-γ-Signalwegen beteiligt sind, darunter GZMA, TNF, IFNG und PRF1. Zusätzlich wurde eine verstärkte Antigenpräsentation nachgewiesen. Die TCR-Analysen ergaben eine Expansion tumor- und HSV-1-spezifischer T-Zellen im peripheren Blut.
Diese immunologischen Veränderungen traten überwiegend bei Patienten mit klinischem Ansprechen auf – einschließlich Personen, die zuvor nicht auf Ipilimumab/Nivolumab reagiert hatten.
Fazit: Stabile Immunaktivität und nachhaltiger klinischer Effekt
Die SITC-Daten der IGNYTE-Studie (NCT03767348) liefern konsistente Hinweise auf eine erneute Immunaktivität und eine anhaltende klinische Wirksamkeit bei PD-1-refraktärem Melanom. Die biomarkerbasierten Analysen zeigen deutliche Veränderungen im Tumorgewebe und im peripheren Blut, die mit den beobachteten klinischen Verläufen übereinstimmen.
Weitere Auswertungen sind notwendig, um die langfristige Bedeutung dieser Befunde für verschiedene Patientengruppen genauer zu bestimmen.
