Der orale Bruton-Tyrosinkinaseinhibitor Ibrutinib zielt auf die Antigen-induzierte Proliferation und Zelladhäsion sowie Migration der CLL-Zellen, während Venetoclax ein potenter, hoch selektiver oraler BCL-Inhibitor ist, der gegen das Überleben der CLL-Zellen wirkt. Die Bloodwise TAP CLARITY –Studie kombinierte diese beiden zielgerichteten Therapieprinzipien, um die CLL-Zellen unter die Nachweisgrenze zu bringen und die Therapie absetzen zu können, erläuterte Professor Dr. Peter Hilmen von der Universität von Leeds in England.
Studienaufbau
An der Studie nahmen 50 Patienten mit einer rezidivierten oder refraktären chronisch lymphatischen Leukämie (CLL) teil. Die Therapie wurde mit Ibrutinib (420 mg/Tag) begonnen und Venetoclax ab der 9. Woche eingeführt (Startdosis ab dem 4. Patienten 20 mg/Tag) und in wöchentlichen Eskalationsschritten bis 400 mg/Tag gesteigert. Ein Absetzen war vorgesehen bei einer Therapiedauer doppelt so lange wie der Zeitraum, der bis zu einer fehlenden messbaren Resterkrankung (MRD-Negativität) vergangen war. Bei MRD-Positivität wurde die Therapie ab Monat 26 mit Ibrutinib alleine fortgesetzt.
Beobachtete Nebenwirkungen
Hilmen bezeichnete die Therapie als gut tolerierbar. Nebenwirkungen waren meist nur vom Grad 1 oder 2 oder waren gut beherrschbar. Die häufigste Nebenwirkung des Grads 3 oder 4 war eine Neutropenie, die mit Granulozyten-Koloniestimulierendem Faktor behandelt wurde. In einigen Fällen war wegen Nebenwirkungen eine Dosisverzögerung, ein Aussetzen einer der Therapien oder eine Reduktion der Dosis über einige Tage bis Wochen notwendig.
Ergebnisse
Nach zwölf Monaten Kombinationstherapie erreichten 57% der Patienten eine MRD-Negativität nach den peripheren Blutwerten und 39% nach Knochenmarkbiopsien.
Damit wurde die angestrebte Wirksamkeit der Kombination noch übertroffen, betonte Hilmen. 87% der Patienten hatten keinen morphologischen Nachweis einer CLL im Knochenmark mehr. Im weiteren Verlauf wurde das Ansprechen immer tiefer. Die Gesamtansprechrate lag bei 94% mit 44% Komplettremissionen und 10% Komplettremissionen mit inkompletter Knochenmarkerholung.
Sechs Patienten haben bereits erfolgreich abgesetzt
Zum Stichtag der Datenerhebung (5. November 2018) hatten 25 Patienten den 26-Monats-Zeitpunkt erreicht. 9 wiesen eine MRD5 auf (<0,001% CLL-Zellen im Knochenmark). 6 Patienten hatten bei MRD-Negativität in Monat 8 und 14 die Kombinationstherapie komplett abgesetzt und waren alle noch immer MRD-negativ.
Behandlungsprotokoll in FLAIR-Studie integriert
Aufgrund der vielversprechenden Ergebnisse der Bloodwise TAP CLARITY-Studie wurde die Kombination von Ibrutinib plus Venetoclax in die laufende FLAIR-Studie zur Erstlinientherapie von fitten Patienten mit CLL integriert.
