Beim Sjögren-Syndrom handelt es sich um eine chronisch-entzündliche Autoimmunerkrankung. Betroffen sind vor allem feuchtigkeitsproduzierende Drüsen, wie Speichel- und Tränendrüsen. Es kommt zu trockenen Schleimhäuten, der sogenannten Sicca-Symptomatik. Darüber hinaus können Organmanifestationen im gesamten Körper auftreten, oft begleitet von Arthralgien, ausgeprägter Müdigkeit und weiteren Symptomen.
CD40 als Ansatzpunkt für gezielte Therapien?
Da sich das Sjögren-Syndrom bisher nicht kausal therapieren lässt, stehen symptomlindernde Substitutionstherapien im Vordergrund. Bisher ist nicht sicher belegt, ob krankheitsmodifizierende Therapien mit konventionellen DMARDs oder Biologika wirksam sind. Es herrscht ein dringender Bedarf an zielgerichteten Behandlungsmethoden.
Verfügbare Evidenzen legen nahe, dass auf CD40 abzielende Therapien geeignet sein könnten, um kardinale Symptome, wie Trockenheit oder Müdigkeit sowie systemischen Manifestationen des Sjögren-Syndroms wirksam zu behandeln.
Iscalimab, ein monoklonaler Antikörper, der gegen CD40 gerichtet ist, hat bereits vielversprechende Ergebnisse in einer ersten Machbarkeitsstudie gezeigt. Aufbauend auf diesen Ergebnissen untersuchten Forscher die Sicherheit und Wirksamkeit von Iscalimab in verschiedenen Dosierungen bei Patienten mit Sjögren-Syndrom.
TWINSS-Studie analysiert Wirksamkeit und Sicherheit
Die TWINSS-Studie ist eine randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Phase-IIb-Studie, die in 23 Ländern an 71 Standorten durchgeführt wurde. Die von Novartis finanzierte Studie schloss erwachsene Patienten ein, die die Kriterien des American College of Rheumatology /European Alliance of Associations for Rheumatology für eine Diagnose des Sjögren-Syndroms erfüllten.
Für die Dosisfindungskohorte (Kohorte 1) wurden Patienten ausgewählt, die einen EULAR Sjögren's Syndrome Disease Activity Index (ESSDAI) von fünf oder höher sowie einen EULAR Sjögren's Syndrome Patient Reported Index (ESSPRI) von ebenfalls fünf oder höher aufwiesen. Diese Patienten wurden zu gleichen Anteilen in vier Gruppen randomisiert, wobei sie entweder 150 mg, 300 mg, 600 mg subkutanes Iscalimab oder ein Placebo erhielten.
Die Proof-of-Concept-Kohorte (Kohorte 2) umfasste Patienten mit einem ESSDAI von weniger als fünf, einem ESSPRI von fünf oder höher und einem Impact of Dry Eye on Everyday Life Score von 30 oder höher. Sie wurden im Verhältnis 1:1 randomisiert entweder Iscalimab 600 mg oder Placebo zugeteilt.
Von 460 gescreenten Patienten wurden 173 der Kohorte 1 und 100 der Kohorte 2 zugeteilt.
Mit dieser Vorgehensweise sollte die Dosis-Wirkungs-Beziehung von Iscalimab durch die Veränderung des ESSDAI-Wertes von der Ausgangssituation bis zur 24. Woche in Kohorte 1 nachgewiesen werden. Zusätzlich wurde in Kohorte 2 die Wirkung von 600 mg Iscalimab auf den ESSPRI-Wert in der 24. Woche bewertet. In die Wirksamkeitsanalysen wurden alle randomisierten Patienten einbezogen, während die Sicherheitsanalyse alle Patienten umfasste, die mindestens eine Dosis des Studienmedikaments erhalten hatten.
Iscalimab zeigt Vorteil gegenüber Placebo
Die Kohorte 1 erreichte den primären Endpunkt, und es wurde eine deutliche Dosis-Wirkungs-Beziehung für die Veränderung des ESSDAI im Vergleich zu Placebo nachgewiesen. Der ESSDAI-Wert nahm bei allen drei Iscalimab-Dosierungen von der Baseline bis zur Woche 24 ab, wobei die beiden Dosierungen von 150mg und 600mg eine statistisch signifikante Verbesserung im Vergleich zu Placebo zeigten.
In Kohorte 2 zeigte sich ein Trend zur Verbesserung des ESSPRI mit Iscalimab 600 mg.
Wenige schwerwiegende unerwünschte Ereignisse
In Kohorte 1 traten schwerwiegende unerwünschte Ereignisse bei insgesamt neun Patienten auf, einer davon in der Placebo-Gruppe. In Kohorte 2 waren vier Patienten betroffen, gleichmäßig verteilt auf beide Gruppen. Während des 24-Wochen-Zeitraums traten keine Todesfälle auf.
Erster klinischer Nutzen bei Sjögren-Syndrom bestätigt
Laut Autoren erreichte die Studie ihr primäres Ziel, eine signifikante Dosis-Wirkungs-Beziehung von Iscalimab bezüglich der Krankheitsaktivität in Woche 24 nachzuweisen. Insbesondere sind dabei die Dosierungen von 150mg sowie 600mg potenziell wirksam bei der Behandlung des Sjögren-Syndroms bei akzeptablem Sicherheitsprofil.
Der Wirkstoff wurde gut vertragen, ohne für die Forscher erkennbare Sicherheitsbedenken. Zudem zeigte er in zwei unterschiedlichen Patientengruppen mit Sjögren-Syndrom einen anfänglichen klinischen Nutzen gegenüber Placebo. Die Ergebnisse müssen jedoch in größeren Studien bestätigt werden.
