Carvedilol

Anwendung

Carvedilol wird zur Behandlung von Hypertonie und chronisch stabiler Angina pectoris eingesetzt. Außerdem ist Carvedilol in Kombination mit Diuretika und ACE-Hemmern mit oder ohne Digitalis zur Behandlung der chronischen Herzinsuffizienz zugelassen.

Wirkmechanismus

Carvedilol blockiert selektiv α₁-Rezeptoren und unselektiv ß-Rezeptoren. Die Vasodilatation erfolgt primär aufgrund einer selektiven α₁-Rezeptorenblockade.

Aufgrund der vasodilatierenden Eigenschaft reduziert Carvedilol den peripheren Gefäßwiderstand, und aufgrund der β-Blockade wird die Plasma-Renin-Aktivität vermindert, wodurch Flüssigkeitsretentionen selten vorkommen. Carvedilol ist ein Racemat. Beide R- und S-Enantiomere weisen dieselben α₁-Adrenorezeptor-blockierenden Eigenschaften auf, während die nicht-selektiven Eigenschaften der β-adrenergischen Rezeptorenblocker mit dem S-Enantiomer von Carvedilol assoziiert sind.

Pharmakokinetik

Resorption und Verteilung

Carvedilol wird schnell resorbiert. Die maximale Serumkonzentration wird etwa nach einer Stunde erreicht. Es besteht eine lineare Korrelation zwischen der Dosis und dem erreichten Serumspiegel.

Carvedilol ist sehr lipophil, es wird zu etwa 98 bis 99% an Plasmaproteine gebunden. Das Verteilungsvolumen beträgt etwa 2 l/kg. Bei Patienten mit Leberzirrhose ist das Verteilungsvolumen erhöht.

Carvedilol ist ein Substrat des p-Glykoproteins.

Biotransformation

Beim Menschen wird Carvedilol in der Leber durch Oxidation und Konjugation fast vollständig zu polaren und meist wasserlöslichen Metaboliten umgewandelt, die vor allem biliär ausgeschieden werden.

Der First-Pass-Effekt beträgt nach oraler Gabe von Carvedilol ca. 60 bis 75 %.

Der oxidative Metabolismus von Carvedilol ist stereoselektiv. Das R-Enantiomer wird überwiegend durch CYP2D6 und CYP1A2 metabolisiert, während das S-Enantiomer hauptsächlich durch CYP2C9 und weniger durch CYP2D6 abgebaut wird.

Durch Demethylierung und Hydroxylierung am Phenol-Ring entstehen drei aktive Metaboliten mit β-blockierenden Wirkungen.

Elimination

Nach oraler Gabe beträgt die Halbwertszeit von Carvedilol etwa 6 Stunden. Die Plasma-Clearance liegt bei 500 – 700 ml/min. Die Ausscheidung erfolgt überwiegend biliär. 60% einer Dosis erscheinen als Metaboliten in den Faeces. Ein geringer Anteil wird in Form verschiedener Metaboliten über die Niere ausgeschieden.

Bioverfügbarkeit

Die absolute Bioverfügbarkeit liegt bei ca. 25%. Sie wird durch gleichzeitige Nahrungsaufnahme nicht verändert, nur die maximalen Plasmaspiegel werden verzögert erreicht.

Dosierung

Essentielle Hypertonie

Die Initialdosis beträgt einmal 12,5 mg Carvedilol pro Tag an den ersten beiden Tagen. Danach beträgt die Normaldosis einmal 25 mg Carvedilol pro Tag.

Bei ungenügender Wirkung kann die Dosis frühestens nach 14 Tagen auf zweimal 25 mg Carvedilol erhöht werden.

Die maximale Einzeldosis beträgt 25 mg bzw. die maximale Tagesdosis beträgt 50 mg Carvedilol.

Chronisch stabile Angina pectoris

Die Initialdosis beträgt zweimal 12,5 mg Carvedilol pro Tag an den ersten beiden Tagen. Danach beträgt die Normaldosis zweimal 25 mg Carvedilol pro Tag. Im Bei ungenügender Wirkung kann die Dosis frühestens nach 14 Tagen auf zweimal 50 mg Carvedilol erhöht werden.

Chronische Herzinsuffizienz

Die Initialdosis beträgt zweimal 3,125 mg Carvedilol pro Tag über 2 Wochen. Wenn diese Dosis vertragen wird, sollte die Dosis in Abständen von jeweils mindestens 2 Wochen auf zweimal 6,25 mg Carvedilol, dann auf zweimal 12,5 mg und danach auf zweimal 25 mg Carvedilol pro Tag erhöht werden. Die höchste vom Patienten vertragene Dosis ist dabei anzustreben. Die minimal effektive Dosierung beträgt zweimal 6,25 mg Carvedilol pro Tag und die maximale Dosierung beträgt in der Regel zweimal 25 mg Carvedilol pro Tag. Nur unter intensiver Überwachung kann bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer chronischer Herzinsuffizienz und mit einem Körpergewicht von über 85 kg vorsichtig versucht werden, die Dosierung auf maximal zweimal 50 mg Carvedilol pro Tag zu erhöhen.

Die Dosis von Carvedilol darf nur dann erhöht werden, wenn der klinische Zustand des Patienten stabil ist, d.h. wenn keine Symptome hinsichtlich Verschlechterung der Herzinsuffizienz oder klinisch relevante Nebenwirkungen (z. B. Blutdruckabfall, Schwindel) bestehen.

Insbesondere während der Therapieeinstellung müssen regelmäßig ärztliche Untersuchungen in Bezug auf Nierenfunktion, Blutdruck, Herzfrequenz und -rhythmus erfolgen.

Bei einer Unterbrechung der Therapie mit Carvedilol länger als 2 Wochen, ist die Therapie wieder mit der Initialdosis zweimal 3,125 mg pro Tag über 2 Wochen neu zu beginnen und erneut schrittweise individuell einzustellen.

Dosierung bei Patienten mit chronischer Herzinsuffizienz und eingeschränkter Nierenfunktion

Eine Dosisanpassung ist nicht erforderlich.

Dosierung bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion

Carvedilol ist bei Patienten mit klinisch manifesten Leberfunktionsstörungen kontraindiziert.

Ältere Patienten

Die Plasmakonzentration von Carvedilol kann bei älteren Patienten erhöht sein, daher sind ältere Patienten sorgfältig zu überwachen.

Essentielle Hypertonie

Die Initialdosis beträgt ebenso täglich einmal 12,5 mg Carvedilol. In der Regel ist diese Dosierung ausreichend, falls nicht der Fall ist, kann die Dosis in Intervallen von mindestens 14 Tagen bis auf maximal 25 mg zweimal pro Tag erhöht werden.

Chronisch stabile Angina pectoris

Die Tageshöchstdosis von 50 mg Carvedilol (zweimal 25 mg Carvedilol, über den Tag verteilt) sollte nicht überschritten werden.

Kinder und Jugendliche (< 18 Jahre)

Da nur unzureichende Daten über die Wirksamkeit und Unbedenklichkeit vorliegt, sollte Carvedilol bei dieser Patientengruppe nicht angewendet werden.

Art und Dauer der Anwendung

Die Tabletten werden unzerkaut mit ausreichend Flüssigkeit und zu den Mahlzeiten eingenommen.

Carvedilol sollte, wenn möglich, nicht abrupt abgesetzt, sondern schrittweise in wöchentlichen Intervallen reduziert bzw. ausschleichend beendet werden.

Nebenwirkungen

Sehr häufig (≥ 1/10):

Schwindel, Kopfschmerzen, Asthenie (inklusive Erschöpfung, beobachtet besonders zu Beginn der Therapie, normalerweise leicht ausgeprägt), Herzversagen, Hypotonie

Häufig (≥ 1/100 bis < 1/10):

Bronchitis, Pneumonie, Infektion des oberen respiratorischen Traktes, Infektion des Harntraktes, Anämie, Gewichtszunahme, Hypercholesterinämie, bei Patienten mit Diabetes mellitus: Hyperglykämie, Hypoglykämie und Verschlechterung der Blutglucoseregulationsmechanismen, Bradykardie, orthostatische Hypotonie (besonders zu Beginn der Therapie) Hypotonie, Ödeme inklusive generalisierte Ödeme, Ödeme in den abhängigen Partien, periphere und genitale Ödeme, Beinödeme, Hypervolämie und Flüssigkeitsretention vor allem während der Titrationsphase, Übelkeit, Diarrhöe, Erbrechen, Dyspepsie, abdominale Schmerzen, Nierenfunktionsstörungen und Nierenversagen bei Patienten mit generalisierter Gefäßerkrankung und/oder Niereninsuffizienz, Depressionen, Niedergeschlagenheit, Schwindel, Kopfschmerzen, und Müdigkeit (besonders zu Beginn der Therapie, normalerweise leicht ausgeprägt), verminderter Tränenfluss (besonders bei Kontaktlinsenträgern), Augenreizungen, Asthma und Dyspnoe bei prädisponierten Patienten, pulmonales Ödem, Verstopfung, Erbrechen, Gliederschmerzen, Miktionsstörungen, Schmerzen

Gelegentlich (≥ 1/1.000 bis < 1/100):

Synkopen (inklusive Präsynkopen), totaler AV-Block, Verschlechterung einer Herzinsuffizienz (vor allem während der Titrationsphase), Synkopen (besonders zu Beginn der Therapie), Störungen der peripheren Zirkulation (kalte Extremitäten, periphere Verschlusskrankheit, Verschlechterung einer bestehenden intermittierenden Claudicatio und von Raynaud-Phänomenen), AV-Block, Angina-pectoris-Anfälle (inklusive Brustschmerz), Symptome von Herzinsuffizienz, peripheres Ödem, Schlafstörungen und Alpträume, Halluzinationen, Verwirrtheit, Parästhesien, Sehstörungen, Hautreaktionen wie allergisches Exanthem, Dermatitis, Urtikaria und Pruritus, psoriatische Hautläsionen können auftreten oder bestehende Läsionen können sich verschlechtern, Impotenz

Selten (≥ 1/10.000 bis < 1.000):

Thrombozytopenie, verstopfte Nase, Mundtrockenheit

Sehr selten (< 1/10.000):

Leukopenie, Erhöhung von ALAT, ASAT und Gamma-GT, Thrombozytopenie, Psychosen, allergische Reaktionen

Wechselwirkungen

Pharmakokinetische Wechselwirkungen:

Herzglykoside:

• stärkerer Abfall der Herzfrequenz bzw. Verzögerung der AV-Überleitung
• Erhöhung des Digoxin-Serumspiegels um ca.15%
• Erhöhung des Digitoxin-Serumspiegels um ca. 13%

Ciclosporin:

• Erhöhung der Ciclosporin-Plasmakonzentrationen

Einfluss anderer Arzneimittel auf die Pharmakokinetik von Carvedilol:

Cimetidin, Hydralazin, Alkohol

• Erhöhung der systemischen Verfügbarkeit von Carvedilol

Rifampicin:

• Reduktion des Plasmaspiegels von Carvedilol

Fluoxetin:

• Hemmung des Metabolismus von Carvedilol (insb. R-Enantiomer)

Pharmakodynamische Wechselwirkungen:

Blutzuckersenkende Arzneimittel:

• Wirkungsverstärkung von Insulin oder oralen blutzuckersenkenden Mitteln
• Symptome einer Hypoglykämie können maskiert oder abgeschwächt sein (insbesondere die Zunahme der Herzfrequenz)

Orale Calciumantagonisten (Verapamil- oder Diltiazemtyp) und andere Antiarrhythmika (Amiodaron):

• Verstärkung der kardiodepressiven Wirkung und erhöhtes Risiko für AV-Überleitungsstörungen

Methyldopa, Clonidin, Guanfacin:

• Verstärkung der herzfrequenzsenkenden Wirkung

Blutdrucksenkende Arzneimittel

• Wirkungsverstärkung z.B. von Doxazosin, Urapidil
• Verstärkung der Nebenwirkung z. B. von Phenobarbital, trizyklischen Neuroleptika, trizyklischen Antidepressiva sowie gefäßerweiternden Mitteln

Anästhetika und Narkotika:

• Erhöhung der negativ inotropen Effekte und der blutdrucksenkenden Wirkung

Cyclooxygenasehemmende Arzneimittel (Acetylsalicylsäure), Corticosteroide und β-Rezeptorenblocker:

• Errhöhung des Blutdrucks, insgesamt schlechtere Blutdruckkontrolle

Beta-agonistische Bronchodilatatoren:

• Verringerung des bronchodilatatorischen Effekts

Kontraindikation

Carvedilol besitzt folgende Gegenanzeigen:

• Überempfindlichkeit gegen Carvedilol oder einen der sonstigen Bestandteile des Fertigarzneimittels
• kardiogener Schock
• instabile/dekompensierte Herzinsuffizienz
• akute Lungenembolie
• Prinzmetal-Angina
• Hypotonie (systolischer Blutdruck < 85 mmHg)
• schwere Bradykardie (Patienten, die wegen einer Herzinsuffizienz mit Carvedilol behandelt werden, sollten eine Ruheherzfrequenz ≥ 50/min haben)
• AV-Block II. oder III. Grades, Sinusknotensyndrom, sinuatrialer Block (Ausnahme: Schrittmacher-Therapie)
• Cor pulmonale
• Asthma bronchiale oder sonstige Atemwegserkrankungen mit bronchospastischer Komponente (z. B. chronisch obstruktive Lungenerkrankung)
• unbehandeltes Phäochromozytom
• klinisch manifeste Leberfunktionsstörungen
• metabolische Azidose
• gleichzeitige Therapie mit MAO-Hemmern (Ausnahme: MAO-B-Hemmer)
• gleichzeitige i.v.-Therapie mit Verapamil, Diltiazem oder anderen Antiarrhythmika
• während der Stillzeit

Schwangerschaft

Carvedilol sollte in der Schwangerschaft nur nach einer sorgfältigen Nutzen-Risiko-Abwägung eingesetzt werden. Im Allgemeinen können β-Blocker die Plazentaperfusion reduzieren, die in der Folge zum intrauterinen Fruchttod des Feten oder zu Fehl- und Frühgeburten führen kann. Beim Feten oder auch beim Neugeborenen in der postnatalen Phase können unerwünschte Wirkungen (insbesondere Hypoglykämie, Bradykardie, Atemdepression und Hyperthermie) auftreten. Die Behandlung mit β-Blockern sollte 72 – 48 Stunden vor dem erwarteten Geburtstermin beendet werden, falls dies nicht möglich ist, so muss das Neugeborene für die ersten 48 – 72 Lebensstunden überwacht werden.

Stillzeit

Carvedilol ist in der Stillzeit kontraindiziert. Bei einer Behandlung mit Carvedilol muss abgestillt werden. Da Carvedilol ein lipophiles Molekül ist, können Carvedilol und seine Metabolite in die Muttermilch ausgeschieden werden und dort akkumulieren.

Verkehrstüchtigkeit

Carvedilol kann Schwindel und Müdigkeit auslösen. Die Fähigkeit zur aktiven Teilnahme am Straßenverkehr oder zum Bedienen von Maschinen kann dadurch beeinträchtigt werden. Dies gilt in verstärktem Maße bei Behandlungsbeginn und bei einer Dosierungserhöhung.

Weitere Informationen sind der jeweiligen Fachinformation zu entnehmen.