Citalopram

Anwendung

Citalopram ist ein selektiver Serotonin-Wiederaufnahmehemmer (SSRI) mit folgenden Anwendungsgebieten:

• Behandlung von Episoden einer Major Depression
• Behandlung von Panikstörungen mit oder ohne Agoraphobie
• Behandlung von Zwangsstörungen und generalisierte Angststörungen

Wirkmechanismus

Citalopram besitzt ein Stereozentrum, wodurch zwei Enantiomere des Wirkstoffs existieren. Wird Citalopram verordnet, handelt es sich also um eine Mischung aus S-und R-Enantiomer, wovon das S-Enantiomer (Escitalopram) hauptsächlich für die antidepressiven Effekte verantwortlich ist. Die Wirkung beruht auf einer kompetitiven Hemmung des Serotonintransporters. Diese Hemmung erhöht die Konzentration an Serotonin in der Präsynapse und trägt so zur Wirkung bei.

Nach einigen Wochen SSRI-Einnahme, werden Serotonin-Neurone auf die überschüssige Menge an Serotonin desensibilisiert. Da die Transporter noch blockiert sind, sammelt sich dadurch mehr Serotonin in der Synapse an. Die Zeit, die für Autorezeptoren und postsynaptische Rezeptoren zur Desensibilisierung benötigt wird, steht im Einklang mit den verzögerten klinischen Wirkungen der SSRI und mit der allmählichen Toleranz gegenüber Nebenwirkungen.

Pharmakokinetik

Resorption

• Absorption: Citalopram wird nach oraler Gabe nahezu vollständig resorbiert, unabhängig von der Nahrungsaufnahme.
• Maximale Plasmakonzentration (Tmax): Durchschnittlich nach 3 Stunden.
• Bioverfügbarkeit: Etwa 80%.

Verteilung

• Verteilungsvolumen: Etwa 12 - 17 l/kg.
• Plasmaproteinbindung: Unter 80% für Citalopram und seine Hauptmetaboliten.

Biotransformation

• Metabolismus: Citalopram wird zu Demethylcitalopram, Didemethylcitalopram, Citalopram-N-Oxid und einem inaktiven desaminierten Propionsäurederivat verstoffwechselt.
• Aktive Metaboliten: Sind ebenfalls SSRIs, aber schwächer wirksam als Citalopram.
• Plasmakonzentrationen: Demethylcitalopram beträgt 30 - 50% und Didemethylcitalopram 5 - 10% der Citalopram-Plasmakonzentration.
• Biotransformation: Vermittelt durch CYP2C19 (ca. 60%), CYP3A4 (ca. 30%) und CYP2D6 (ca. 10%).

Elimination

• Eliminationshalbwertszeit: Etwa 1,5 Tage.
• Plasma-Clearance: Systemische Clearance beträgt etwa 0,3 - 0,4 l/min, orale Clearance etwa 0,4 l/min.
• Ausscheidung: 85% über die Leber, 15% über die Nieren.
• Urin: 12 - 23% der Tagesdosis werden unverändert über den Urin ausgeschieden.
• Hepatische Clearance: Etwa 0,3 l/min.
• Renale Clearance: Zwischen 0,05 und 0,08 l/min.

Linearität

• Pharmakokinetik: Linear.
• Plasmaspiegel: Im Gleichgewicht nach 1 - 2 Wochen.
• Durchschnittliche Plasmakonzentration: 300 nmol/l (165 - 405 nmol/l) bei täglicher Gabe von 40 mg.

Ältere Patienten (> 65 Jahre)

• Halbwertszeiten: Länger (1,5 - 3,75 Tage).
• Clearance: Vermindert (0,08 - 0,3 l/min).
• Steady-state-Plasmakonzentrationen: Doppelt so hoch wie bei jüngeren Patienten.

Eingeschränkte Leberfunktion

• Elimination: Langsamer.
• Halbwertszeit und Plasmaspiegel: Um den Faktor zwei erhöht im Vergleich zu normaler Leberfunktion.

Eingeschränkte Nierenfunktion

• Renale Elimination: Geringfügig langsamer bei leichter bis mittelschwerer Niereninsuffizienz.
• Schwere Niereninsuffizienz: Keine wesentlichen Erfahrungen vorliegend (Kreatinin-Clearance unter 30 ml/min).

Polymorphismus

• Eingeschränkte CYP2C19-Funktion: Bis zu doppelt so hohe Plasmakonzentration von Citalopram.
• Eingeschränkte CYP2D6-Funktion: Keine signifikante Änderung der Plasmakonzentration.
• Dosisempfehlung: Bei verringerter Verstoffwechselung über CYP2C19 sollte mit einer Anfangsdosis von 10 mg täglich behandelt werden.

Dosierung

Behandlung von Depressionen

• Anfangsdosis: 20 mg pro Tag
• Maximaldosis: 40 mg pro Tag
• Wirkeintritt: Nach 2 bis 4 Wochen
• Therapiedauer: Normalerweise sechs Monate oder länger zur Rückfallvorbeugung

Behandlung von Panikstörungen mit und ohne Agoraphobie

• Erste Woche: 10 mg pro Tag
• Danach: Erhöhung auf 20 mg pro Tag
• Maximaldosis: 40 mg pro Tag
• Wirkungsmaximum: Nach ca. drei Monaten

Ältere Patienten (>65 Jahre)

• Anfangsdosis: 10 - 20 mg pro Tag
• Maximaldosis: 20 mg pro Tag

Kinder und Jugendliche (<18 Jahre)

• Hinweis: Nicht zur Behandlung von Kindern und Jugendlichen empfohlen.

Leberinsuffizienz

• Anfangsdosis: 10 mg pro Tag in den ersten zwei Wochen
• Maximaldosis: 20 mg pro Tag
• Hinweis: Vorsicht bei stark eingeschränkter Leberfunktion

Niereninsuffizienz

• Leichte bis mittelschwere Niereninsuffizienz: Keine Dosisanpassung erforderlich
• Stark eingeschränkte Nierenfunktion: Anwendung nicht empfohlen (Kreatinin-Clearance < 30 ml/min)

Verringerte Verstoffwechselung über CYP2C19

• Anfangsdosis: 10 mg pro Tag in den ersten zwei Wochen
• Maximaldosis: 20 mg pro Tag

Nebenwirkungen

Die unter der Therapie mit Citalopram beobachteten Nebenwirkungen sind in der Regel leicht und vorübergehend. Sie treten besonders in den ersten zwei Behandlungswochen auf und lassen mit der Besserung der Depression gewöhnlich nach.

Sehr häufige Nebenwirkungen (≥ 1/10):

• Schläfrigkeit, Schlaflosigkeit
• Kopfschmerzen
• Tremor
• Mundtrockenheit
• Übelkeit
• Vermehrtes Schwitzen
• Asthenie (Schwäche)

Häufige Nebenwirkungen (≥ 1/100, < 1/10):

• Agitiertheit
• Verminderter Appetit, Gewichtsabnahme
• Ängstlichkeit, Nervosität
• Verwirrtheit, anormale Träume
• Konzentrationsstörungen
• Frauen: Orgasmusstörungen
• Geschmacksstörungen
• Parästhesie
• Schwindel
• Aufmerksamkeitsstörungen
• Sehstörungen
• Tinnitus
• Tachykardie, Herzklopfen
• Lageabhängige Hypotonie
• Gähnen
• Rhinitis
• Diarrhö, Erbrechen, Verdauungsstörungen, Flatulenz
• Vermehrter Speichelfluss
• Abdominalschmerzen
• Juckreiz, Hautausschlag
• Myalgie, Arthralgie
• Harnretention
• Impotenz
• Ejakulationsstörungen
• Ausbleibende Ejakulation
• Müdigkeit
• Gestörtes Allgemeinbefinden
• Apathie
• Fieber

Wechselwirkungen

Folgende Wechselwirkungen sind bei der Anwendung von Citalopram zu beachten:

• Serotonin-Syndrom: Kann z.B. bei Kombination von Citalopram mit Moclobemid oder Buspiron auftreten.
• MAO-Hemmer: Die gleichzeitige Anwendung mit MAO-Hemmern (z.B. Tranylcypromin, Moclobemid, Selegilin) kann zu schweren Nebenwirkungen einschließlich Serotonin-Syndrom führen. Nach Absetzen eines MAO-Hemmers ist ein bestimmter Zeitraum einzuhalten, bevor Citalopram begonnen wird.
• QT-Intervall-Verlängerung: Die gleichzeitige Anwendung von Citalopram mit Arzneimitteln, die das QT-Intervall verlängern (z.B. Antiarrhythmika, Antipsychotika, bestimmte Antibiotika), sollte vermieden werden.
• Pimozid: Die gleichzeitige Gabe von Citalopram und Pimozid ist kontraindiziert.
• Johanniskraut: Erhöhtes Risiko für Nebenwirkungen; die Kombination sollte vermieden werden.
• Selegilin: Keine klinisch relevanten Wechselwirkungen bei einer Dosis von 10 mg/Tag. Höhere Dosen sind kontraindiziert.
• Serotonerge Arzneimittel: Kombination mit Tramadol, Sumatriptan oder Tryptophan kann das Serotonin-Syndrom verstärken.
• Lithium: Keine pharmakokinetischen Interaktionen, aber eine verstärkte serotonerge Wirkung ist möglich. Regelmäßige Überwachung empfohlen.
• Arzneimittel, die Hypokaliämie/Hypomagnesiämie verursachen: Vorsicht geboten wegen erhöhtem Risiko für maligne Arrhythmien.
• Hämorrhagien: Vorsicht bei gleichzeitiger Anwendung von Antikoagulanzien und Thrombozytenaggregationshemmern.
• EKT (Elektrokrampftherapie): Keine ausreichenden Daten zur gleichzeitigen Anwendung mit Citalopram.
• Alkohol: Keine Interaktionen bekannt, aber gleichzeitige Anwendung sollte vermieden werden.
• Arzneimittel, die die Krampfschwelle herabsetzen: Vorsicht bei gleichzeitiger Anwendung mit anderen Arzneimitteln, die die Krampfschwelle senken (z.B. Antidepressiva, Neuroleptika).
• Pharmakokinetische Wechselwirkungen: Citalopram wird hauptsächlich durch CYP2C19, CYP3A4 und CYP2D6 metabolisiert. Vorsicht bei gleichzeitiger Anwendung von CYP2C19-Inhibitoren (z.B. Omeprazol).
• Metoprolol: Kombination kann zu erhöhten Metoprolol-Spiegeln führen, eine Dosisanpassung kann erforderlich sein.
• Nahrung: Beeinflusst die Resorption und pharmakokinetischen Eigenschaften von Citalopram nicht.

Kontraindikationen

Citalopram darf nicht angewendet werden bei:

• Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff 
• Anwendung von Monoaminoxidase-Hemmern (einschließlich Selegilin in einer Dosierung von mehr als 10 mg pro Tag) oder innerhalb von zwei Wochen nach Beendigung einer Therapie mit irreversiblen MAO-Hemmern sowie nicht früher als einen Tag nach Absetzen von Moclobemid oder Selegilin. Nach Absetzen eines reversiblen MAO-Hemmers [RIMA] ist der in der Fachinformation für den RIMA beschriebene Zeitraum einzuhalten. Schwerwiegende und manchmal tödliche Reaktionen sind aufgetreten bei Patienten, die SSRIs zusammen mit MAO-Hemmern (auch Moclobemid, Linezolid oder Selegilin) erhalten haben. Eine Behandlung mit MAO-Hemmern darf frühestens eine Woche nach Absetzen von Citalopram begonnen werden.
• gleichzeitiger Behandlung mit Pimozid.
• gleichzeitiger Behandlung mit Linezolid, es sei denn, es besteht die Möglichkeit der engmaschigen Überwachung und Kontrolle des Blutdrucks.
• Patienten mit bekannter Verlängerung des QT-Intervalls oder angeborenem Long-QT-Syndrom.
• gleichzeitiger Anwendung von Arzneimitteln, für die bekannt ist, dass sie zu einer Verlängerung des QT-Intervalls führen.

Schwangerschaft

Es liegen keine ausreichenden Daten zur Anwendung von Citalopram bei schwangeren Frauen vor. Tierstudien zeigten reproduktionstoxische Wirkungen. Das potenzielle Risiko für den Menschen ist unbekannt. Citalopram sollte während der Schwangerschaft nur bei eindeutiger Notwendigkeit und nach sorgfältiger Nutzen-Risiko-Abwägung angewendet werden.

Fälle von Absetzerscheinungen bei Neugeborenen wurden nach der Verwendung von SSRIs am Ende der Schwangerschaft beschrieben. Neugeborene sollten überwacht werden, wenn die Anwendung von Citalopram bei der Mutter bis in die späten Stadien der Schwangerschaft, vor allem im letzten Drittel, fortgesetzt wird. Ein plötzliches Absetzen sollte während der Schwangerschaft vermieden werden.

Beobachtungsdaten weisen auf ein erhöhtes Risiko für eine postpartale Hämorrhagie hin, wenn SSRIs/SNRIs innerhalb des Monats vor der Geburt eingenommen werden.

Folgende Symptome können bei Neugeborenen nach der Anwendung von SSRIs/SNRIs in den späten Stadien der Schwangerschaft auftreten: Atemnot, Zyanose, Apnoe, Krampfanfälle, instabile Körpertemperatur, Schwierigkeiten beim Trinken, Erbrechen, Hypoglykämie, Muskelhypertonie, Muskelhypotonie, Hyperreflexie, Tremor, nervöses Zittern, Reizbarkeit, Lethargie, ständiges Schreien, Benommenheit und Schlafstörungen. Diese Symptome können durch serotonerge Wirkungen oder Absetzsymptome verursacht sein und treten meist innerhalb von 24 Stunden nach der Geburt auf.

Studien deuten darauf hin, dass die Anwendung von SSRIs in der Schwangerschaft, insbesondere im späten Stadium, das Risiko für eine primäre pulmonale Hypertonie bei Neugeborenen (PPHN) erhöhen kann. Das Risiko liegt bei etwa fünf Fällen pro 1000 Schwangerschaften, während in der Gesamtbevölkerung ein bis zwei Fälle pro 1000 Schwangerschaften auftreten.

Stillzeit

Citalopram geht in die Muttermilch über. Es wird angenommen, dass der gestillte Säugling ca. 5% der mütterlichen Tagesdosis aufnimmt. Keine oder nur geringfügige Auswirkungen wurden bei den Säuglingen beobachtet. Die vorhandenen Informationen sind jedoch unzureichend, um das Risiko für das Kind vollständig einschätzen zu können. Vorsicht ist geboten.

Verkehrstüchtigkeit

Citalopram hat geringen oder mäßigen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Psychopharmaka können die Aufmerksamkeit und Reaktionsfähigkeit einschränken. Patienten sollten darüber informiert werden, dass diese Wirkungen auftreten können und ihre Verkehrstüchtigkeit oder Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen beeinträchtigen können. Nicht ohne sicheren Halt arbeiten.

Anwendungshinweise

Folgende Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen sind bei der Anwendung von Citalopram zu beachten:

• Serotonerge Arzneimittel: Citalopram sollte nicht zusammen mit serotonergen Wirkstoffen (z.B. Tramadol, Sumatriptan) verwendet werden, da dies zu einem Serotonin-Syndrom führen kann.
• Serotonin-Syndrom: Symptome wie Hyperthermie, Muskelstarre, Tremor und mentale Veränderungen können auftreten. Bei Verdacht muss Citalopram abgesetzt und eine symptomatische Behandlung eingeleitet werden.
• Verlängerung des QT-Intervalls: Citalopram kann eine dosisabhängige Verlängerung des QT-Intervalls verursachen, was zu Herzrhythmusstörungen führen kann. Vorsicht bei Patienten mit Herzerkrankungen.
• Anwendung bei Kindern und Jugendlichen: Citalopram sollte nicht zur Behandlung von Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren angewendet werden, da es das Risiko für suizidales Verhalten erhöhen kann.
• Leberfunktionsstörungen: Bei schweren Leberfunktionsstörungen ist Vorsicht geboten und die Dosierung muss angepasst werden.
• Niereninsuffizienz: Bei stark eingeschränkter Nierenfunktion wird die Anwendung von Citalopram nicht empfohlen.
• Krampfanfälle: Bei Auftreten von Krampfanfällen ist Citalopram abzusetzen. Vorsicht bei Patienten mit Epilepsie.
• Diabetes: Citalopram kann die Blutzuckereinstellung beeinflussen, möglicherweise müssen die Dosen von Insulin und/oder oralen blutzuckersenkenden Medikamenten angepasst werden.
• Hyponatriämie: Selten treten Fälle von Hyponatriämie auf, besonders bei älteren Patienten oder Patienten mit Volumenmangel.
• Manie: Bei Patienten mit manisch-depressiven Erkrankungen kann es zu manischen Phasen kommen. In diesem Fall muss Citalopram abgesetzt werden.
• Paradoxe Angstsymptome: Zu Behandlungsbeginn können verstärkte Angstsymptome auftreten, die meist nach 14 Tagen abklingen. Eine niedrige Anfangsdosis wird empfohlen.
• Suizid / Suizidgedanken oder klinische Verschlechterung: Patienten müssen engmaschig überwacht werden, besonders zu Beginn der Behandlung und nach Dosisanpassungen.
• Akathisie / psychomotorische Unruhe: Citalopram kann Akathisie verursachen, eine unangenehme Ruhelosigkeit. Eine Dosiserhöhung kann schädlich sein.
• Hämorrhagien: Es kann zu verlängerten Blutungszeiten kommen, besonders bei Patienten mit Blutungsanomalien oder bei gleichzeitiger Einnahme von blutverdünnenden Medikamenten.
• Absetzreaktionen: Symptome wie Schwindel, Schlafstörungen, Übelkeit und Reizbarkeit können beim Absetzen auftreten. Eine schrittweise Reduktion der Dosis wird empfohlen.
• Psychosen: Die Behandlung von psychotischen Patienten kann die psychotischen Symptome verstärken.
• EKT (Elektrokrampftherapie): Vorsicht bei gleichzeitiger Anwendung von Citalopram und Elektrokrampftherapie.
• Johanniskraut: Die gleichzeitige Einnahme von Citalopram und Johanniskraut kann die Häufigkeit von Nebenwirkungen erhöhen.
• Engwinkelglaukom: Citalopram kann zu einer Verengung des Augenwinkels führen, was den Augeninnendruck erhöhen kann.
• Sexuelle Funktionsstörung: SSRI/SNRI können Symptome einer sexuellen Funktionsstörung verursachen, die auch nach Absetzen des Medikaments bestehen bleiben können.

Alternativen

Neben Citalopram sind weitere SSRI auf dem deutschen Markt zugelassen:

• Escitalopram
• Fluoxetin
• Fluvoxamin
• Paroxetin
• Sertralin

Unterschiede der Vertreter

Citalopram, Fluvoxamin, Paroxetin und Sertralin werden langsam resorbiert und besitzen eine Halbwertszeit von ca. 20 Stunden. Die lange Halbwertszeit kann zu einer Kumulation des jeweiligen Wirkstoffes führen.

Die Wirkstoffe Fluoxetin und Norfluoxetin (Metabolit des Fluoxetins) besitzen sehr lange Plasmahalbwertszeiten von 2 bis 4 Tagen bzw 7 Tagen.

Interaktionspotential

• Fluoxetin und Paroxetin inhibieren das Cytochrom P450-Isoenzym CYP2D6
• Fluvoxamin inhibiert CYP1A2 sowie CYP2C19
• Citalopram, Escitalopram und Sertralin weisen ein geringes Interaktionspotenzial auf