Dienogest

Anwendung

Die Behandlung mit Dienogest ist in verschiedenen Indikationsgebieten möglich:

• Endometriose
• Kontrazeption: In Kombination mit Estrogenkomponente (z.B. Ethinylestradiol) zur hormonalen Kontrazeption
• Akne: In Kombination mit Estrogenkomponente (z.B. Ethinylestradiol) zur Behandlung mittelschwerer Akne nach Versagen einer topischen Therapie oder oralen Antibiotikabehandlung bei Frauen, die sich für die Anwendung eines oralen Kontrazeptivums entscheiden
• Hormonsubstitutionstherapie (HST): In Kombination mit Estrogenkomponente (z.B. Estradiolvalerat) zur Behandlung von Estrogenmangelsymptomen bei postmenopausalen nicht hysterektomierten Frauen, deren Menopause länger als ein Jahr zurückliegt (bei Frauen über 65 Jahren liegen nur begrenzte Erfahrungen in der Behandlung vor)

Anwendungsart

Dienogest wird in allen Indikationsgebieten in Tablettenform oral und unzerkaut (ggf. mit etwas Flüssigkeit) eingenommen. Dabei entscheidet das Indikationsgebiet über die Kontinuität der Einnahme (siehe Dosierung).

Wirkmechanismus

Dienogest ist ein Nortestosteron-Derivat mit anti-androgener Aktivität und ohne androgene, mineralokortikoide oder glukokortikoide Wirkungen. Das Nortestosteron-Derivat zeigt in vivo starke Gestageneffekte trotz relativ geringer Affinität zum Progesteron-Rezeptor.

Dienogest wirkt bei Endometriose durch Reduktion der endogenen Estradiolproduktion, wodurch die trophischen Effekte von Estradiol am eutopischen und ektopischen Endometrium unterdrückt werden.

Bei kontinuierlicher Gabe führt Dienogest zu einem hypoestrogenen, hypergestagenen endokrinen Zustand, der eine initiale Dezidualisierung endometrialen Gewebes, gefolgt von einer Atrophie endometriotischer Läsionen hervorruft. Diese Wirkungen werden in der Therapie der Endometriose genutzt, um die Proliferation des Endometriums und damit verbundene Symptome zu verringern.

In der Hormonersatztherapie werden diese Wirkungen ebenfalls genutzt, um das Risiko einer estrogeninduzierten Endometriumshyperplasie durch zusätzliche Gabe eines Gestagens zu verhindern.

Des Weiteren inhibiert Dienogest die Ovulation ab einer Dosis von 1 mg/Tag. In Kombination mit Estrogenkomponente wird Dienogest aufgrund der resultierenden Effekte (Ovulationshemmung, Veränderungen der vaginalen Sekretion, anti-androgene Wirkungen) primär zur hormonalen Kontrazeption sowie zur Akne-Therapie eingesetzt.

Pharmakokinetik

Resorption

• Nach oraler Einnahme wird Dienogest nahezu vollständig und rasch resorbiert.
• Maximale Serumkonzentrationen von etwa 50 ng/mL werden circa 1-2 Stunden nach oraler Einnahme erreicht.
• Die orale Bioverfügbarkeit von Dienogest liegt bei ca. 91 %.
• Die Pharmakokinetik von Dienogest ist dosisproportional im Bereich von 1 bis 8 mg.

Verteilung

• Dienogest wird an Serumalbumin gebunden und bindet nicht an sexualhormonbindendes Globulin (SHBG) bzw. corticoidbindendes Globulin (CBG).
• 10% der Gesamtserumkonzentration von Dienogest liegen als freies Steroid vor, 90% sind unspezifisch an Albumin gebunden.
• Das scheinbare Verteilungsvolumen von Dienogest beträgt 40 L.

Metabolismus

• Dienogest wird vollständig über die bekannten Wege des Steroid-Metabolismus metabolisiert.
• Dabei entstehen hauptsächlich endokrinologisch inaktive Metaboliten.
• Basierend auf In-vivo- und In-vitro-Studien ist CYP3A4 das hauptverantwortliche Enzym im Stoffwechsel von Dienogest.
• Die Metaboliten werden rasch ausgeschieden, sodass im Plasma vorwiegend unverändertes Dienogest zu finden ist.
• Die metabolische Clearance-Rate (Cl/F) aus dem Serum beträgt 64 mL/min.

Elimination

• Dienogest-Serumspiegel sinken in zwei Phasen.
• Die terminale Halbwertszeit beträgt circa 9-10 Stunden.
• Nach oraler Gabe wird Dienogest nach Metabolisierung über Urin und Fäzes etwa im Verhältnis 3:1 ausgeschieden.
• Die Halbwertszeit der renal ausgeschiedenen Metaboliten beträgt 14 Stunden.
• Ungefähr 86% der oral eigenommenen Dosis werden innerhalb von 6 Tagen ausgeschieden (hauptsächlich über den Urin innerhalb der ersten 24 Stunden).

Dosierung

Endometriose

• Tagesdosis: 1x täglich eine Tablette mit 2 mg Dienogest ohne Unterbrechung möglichst zur gleichen Zeit (ggf. mit etwas Flüssigkeit und mit oder ohne Nahrungsaufnahme).
• Die Einnahme muss kontinuierlich und unabhängig von auftretenden vaginalen Blutungen erfolgen.
• Nach Beendigung der Packung wird ohne Unterbrechung sofort mit der nächsten Packung begonnen.
• Um mit der Therapie zu beginnen, kann die Einnahme von Dienogest an einem beliebigen Tag während des Menstruationszyklus begonnen werden.
• Hormonelle Kontrazeptiva müssen vor Beginn der Behandlung abgesetzt werden (sollte eine Kontrazeption gewünscht sein, sollte eine nicht hormonale Kontrazeptionsmethode gewählt werden).

Kontrazeption (inklusive Aknebehandlung)

• Tagesdosis: 1x täglich eine Tablette (2 mg Dienogest kombiniert mit Estrogenkomponente, z.B. Ethinylestradiol 30 µg) immer zu gleichen Uhrzeiten.
• Bei mehrphasigen Präparaten sollte darauf geachtet werden, die Blisterpackung in der angezeigten Reihenfolge aufzubrauchen (in der Regel wird an 21 aufeinanderfolgenden Tagen jeweils 1 Tablette 1x täglich eingenommen, gefolgt von einer 7-tägigen Einnahmepause).
• Während der Einnahmepause beginnt die Entzugsblutung in der Regel 2 bis 4 Tage nach Einnahme der letzten Tablette.
• Nach 7-tägiger Einnahmepause wird die Einnahme mit der nächsten Blisterpackung fortgeführt, unabhängig davon, ob die Blutung schon beendet ist oder noch besteht.
• Der Empfängnisschutz besteht auch während der 7-tägigen Einnahmepause.
• Sollte die Entzugsblutung während des einnahmefreien Intervalls ausbleiben, muss eine Schwangerschaft ausgeschlossen werden, bevor mit der neuen Blisterpackung begonnen wird.
• In der Regel dauert es mindestens 3 Monate bis eine Verbesserung der Akne erkennbar wird (weitere Verbesserungen können zusätzlich nach 6 Monaten auftreten).
• Ist eine Aknebehandlung das Therapieziel, sollte die Frau in regelmäßigen Abständen untersucht werden, um den Bedarf einer Fortführung der Behandlung zu beurteilen.
• Wurde zuvor noch keine hormonale Kontrazeption angewendet, beginnt die Einnahme der ersten Tablette mit dem ersten Tag des Zyklus (am ersten Tag des Auftretens der Menstruationsblutung).
• Weitere Vorgehensweisen zum Einnahmeschema bei Präparatwechsel oder sonstigen Gegebenheiten können der jeweiligen Fachinformation entnommen werden.
• Die kontrazeptive Wirksamkeit kann vermindert sein, wenn die regelmäßige Einnahme versäumt wird:
  o Wird die Einnahme einer Tablette bis zu 12 Stunden nach gewöhnlichem Einnahmezeitpunkt vergessen, soll diese nachgenommen werden (die kontrazeptive Wirkung wird dadurch nicht beeinträchtigt).
  o Wird die Tablette erst > 12 Stunden nachgenommen, kann die kontrazeptive Wirkung jedoch beeinträchtigt sein (je näher die vergessene Tablette an einem einnahmefreien Intervall liegt, desto größer ist die Beeinträchtigung der kontrazeptiven Wirksamkeit).
  o Weitere Details zu Vorgehensweisen bei vergessener Pilleneinnahme können der Fachinformation des jeweiligen Präparats entnommen werden.
• Tritt innerhalb von 3-5 Stunden nach Einnahme Erbrechen oder Durchfall auf, sollte eine Tablette nachgenommen werden.
• Die Entzugsblutung kann durch Auslassen des einnahmefreien Intervalls so lange hinausgeschoben werden wie erwünscht (dazu muss die durchgängige tägliche und regelmäßige Einnahme der Tablette erfolgen, wobei es während dieser Zeit gehäuft zu Durchbruch-oder Schmierblutungen kommen kann).

Hormonsubstitutionstherapie (HST)  

• Tagesdosis: 1x täglich 2 mg Dienogest in Kombination mit Estrogenkomponente (z.B. 2 mg Estradiolvalerat) jeweils zur gleichen Uhrzeit
• Nach Beendigung einer Blisterpackung (28 Tabletten) erfolgt im direkten Anschluss die Fortführung der Einnahme aus der nächsten Blisterpackung.
• Wurde die Einnahme einer Tablette vergessen, sollte diese so schnell wie möglich nachgeholt werden (sollten allerding bereits mehr als 24 Stunden nach der letzten vergessenen Einnahme vergangen sein, muss keine zusätzliche Tablette mehr nachgenommen werden).
• Wenn mehrere Tabletten vergessen wurden, kann es zu Blutungen kommen.
• Frauen, die bisher keine HST erhalten haben oder Frauen, die von einer anderen kombinierten HST wechseln, können die Behandlung an jedem beliebigen Tag beginnen.
• Frauen, die von einer kontinuierlich-sequenziellen HST umgestellt werden, sollen die Behandlung am Tag nach Abschluss des Behandlungszyklus der vorherigen Therapie beginnen.
• Frauen, die von einer zyklischen HST wechseln, sollen mit der Einnahme am Tag nach der Einnahmepause beginnen.
• Sowohl für den Beginn als auch die Fortführung einer Behandlung postmenopausaler Symptome ist die niedrigste wirksame Dosis für die kürzest mögliche Dauer anzuwenden.
• Für Kinder und Jugendliche ist die Anwendung von Dienogest in Kombination mit Estradiolvalerat nicht indiziert.
• Es liegen Daten vor, die Hinweise darauf geben, dass eine Dosisanpassung bei älteren Patienten notwendig ist.
• Bei Frauen mit schwerer Leberfunktionsstörung ist Dienogest/Estradiolvalerat kontraindiziert.
• Es liegen Daten vor, die Hinweise darauf geben, dass eine Dosisanpassung bei eingeschränkter Nierenfunktion notwendig ist.

Nebenwirkungen

Die möglichen potenziellen Nebenwirkungen treten häufiger während der ersten Monate der Behandlung mit Dienogest auf und nehmen mit fortsetzender Behandlung in der Regel ab. Die häufigsten unter der Behandlung mit Dienogest berichteten Nebenwirkungen sind:

• Kopfschmerzen
• Brustbeschwerden
• Depressive Verstimmung
• Akne

Weiterhin kann es zu Veränderungen des menstrualen Blutungsmusters kommen.

Weitere Nebenwirkungen umfassen:

• Schmierblutungen, unregelmäßige Blutungen
• Amenorrhö
• Übelkeit und Schwindel
• Gewichtszunahme
• Verringerung der Knochendichte bei adoleszenten Patienten

Außerdem sollte berücksichtigt werden, dass Gestagen-Therapien (insbesondere in Kombination mit Estrogenen) das Risiko für Brustkrebs erhöhen können.

Zusätzlich sollte das Risiko für thromboembolische Erkrankungen und andere Gefäßerkrankungen wie eine venöse Thromboembolie (VTE) beachtet werden.

Wechselwirkungen

Die Wechselwirkungen von Dienogest stehen hauptsächlich im Zusammenhang mit dem CYP3A4-Enzymsystem:

• CYP3A4-Induktoren (z.B. Rifampicin, Johanniskraut, Phenytoin, Efavirenz, Hypericum perforatum): CYP3A4-Induktoren fördern den Metabolismus von Dienogest und können bei gleichzeitiger Einnahme den Plasmaspiegel von Dienogest senken. Die Enzyminduktion kann bereits nach wenigen Tagen der Behandlung beobachtet werden und bis zu 4 Wochen nach Behandlungsende anhalten. Zur langfristigen Kontrazeption sollte unter andauernder Therapie mit CYP3A4-Induktoren eine alternative Verhütungsmethode angewendet werden.
• CYP3A4-Inhibitoren (Fluconazol, Ketoconazol, Verapamil, Erythromycin, Diltiazem, Grapefruitsaft): CYP3A4-Inhibitoren können den Plasmaspiegel von Dienogest steigern und folglich das Risiko für Nebenwirkungen erhöhen.
• HIV- und HCV-Therapeutika (Ombitasvir, Paritaprevir, Ritonavir): Bei gleichzeitiger Anwendung können Kombinationen von HIV-Proteaseinhibitoren und nicht-nukleosudischen Reverse-Transkriptase-Inhibitoren, inklusive HCV-Inhibitoren, die Plasmakonzentration von Gestagenen in einigen Fällen klinisch signifikant erhöhen oder erniedrigen.

Kontraindikationen

Die Anwendung von Dienogest ist kontraindiziert bei:

• Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder sonstige Bestandteile des Arzneimittels
• Bekannter oder vermuteter Schwangerschaft
• Bestehenden venösen thromboembolischen oder arteriellen und kardiovaskulären Erkrankungen oder bestehenden Risikofaktoren solcher Erkrankungen
• Bestehenden thrombophilen Erkrankungen
• Diabetes mellitus mit Gefäßbeteiligung
• Schweren Lebererkrankungen sowie benignen und malignen Lebertumoren
• Bestehenden oder vermuteten sexualhormonabhängigen malignen Erkrankungen der Genitalorgane
• Diagnostisch nicht abgeklärten vaginalen Blutungen
• Unbehandelter Endometriumshyperplasie
• Amenorrhöe unbekannter Ursache

Schwangerschaft

Dienogest-haltige Präparate sind während der Schwangerschaft kontraindiziert. Sollte es unter der Anwendung zu einer Schwangerschaft kommen, ist die Einnahme bzw. Therapie sofort zu unterbrechen.

Stillzeit

Dienogest-haltige Präparate sollen während der Schwangerschaft nicht angewendet werden. Es ist nicht bekannt, ob Dienogest in klinisch relevantem Ausmaß in die Muttermilch übergeht. Basierend auf dem Verhältnis aus Nutzen des Stillens für das Kind und Nutzen der Therapie für die Frau sollte entschieden werden, ob das Stillen oder die Therapie unterbrochen werden sollte.

Verkehrstüchtigkeit

Es wurden keine Auswirkungen von Dienogest auf die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen beobachtet.

Anwendungshinweise

Blutungen

• Uterine Blutungen können durch Dienogest verstärkt werden.
• Langanhaltende Blutungen können zu Anämien führen (in diesem Fall sollte Dienogest ggf. abgesetzt werden).
• Bei den meisten Patientinnen treten unter Behandlung mit Dienogest Veränderungen des menstrualen Blutungsmusters auf.

Kreislauferkrankungen

• Bei Frauen mit Bluthochdruck kann das Risiko eines Schlaganfalls bei der Einnahme von Gestagen-Monopräparaten leicht erhöht sein.
• Es gibt Hinweise, dass Gestagen-Monopräparate, insbesondere wenn zusätzlich eine positive persönliche oder Familienanamnese vorliegt, das Risiko für venöse Thromboembolien erhöhen können.
• In Falle langfristiger Immobilisierung ist es ratsam, Dienogest abzusetzen und mit der Einnahme nicht vor 2 Wochen nach vollständiger Mobilisierung wieder zu beginnen (in diesem Zusammenhang muss auch das erhöhte Risiko für Thromboembolien im Wochenbett berücksichtigt werden).
• Die Einnahme ist sofort abzubrechen, wenn Symptome eines arteriellen oder venösen thrombotischen Ereignisses auftreten oder Verdacht darauf besteht.

Tumorerkrankungen

• Es besteht ein leicht erhöhtes Brustkrebsrisiko bei Frauen, die gegenwärtig orale kombinierte Kontrazeptiva (hauptsächlich Estrogen-Gestagen-Präparate) anwenden (dieses zusätzliche Risiko geht innerhalb von 10 Jahren allmählich zurück).
• Insgesamt ist die Rate der zusätzlichen Krebsdiagnosen bei Anwenderinnen von kombinierten oralen Kontrazeptiva gering (im Vergleich zum Gesamtrisiko an Brustkrebs zu erkranken).
• Bei Gestagen-Monopräparaten liegt dieses Risiko vermutlich in der gleichen Größenordnung.
• Brustkrebs, der bei Anwenderinnen von oralen Kontrazeptiva beobachtet wurde, scheint klinisch weniger fortgeschritten zu sein als Krebs bei Frauen, die noch nie orale Kontrazeptiva verwendet haben.
• In seltenen Fällen sind bei Anwenderinnen von hormonalen Wirkstoffen gutartig und noch seltener bösartige Lebertumoren beobachtet worden (in Einzelfällen führten diese zu intraabdominellen Blutungen).
• Wenn starke Oberbauchbeschwerden oder sonstige Anzeichen einer intraabdominellen Blutung auftreten, sollte ein Lebertumor in die differentialdiagnostische Überlegung einbezogen werden.

Osteoporose und Bone Mineral Density

• Die Anwendungen von Dienogest bei jugendlichen Patientinnen im Alter von 12-18 Jahren über einen Zeitraum von 12 Monaten war mit einem Rückgang des Bone Mineral Density (BMD)-Wertes in der Lendenwirbelsäule assoziiert, der eine Tendenz zur Wiederherstellung des BDM-Wertes zum Basiswert nach Absetzen von Dienogest ergab.
• Der Verlust an Knochendichte ist besonders während der Adoleszenzperiode und des jungen Erwachsenenalters kritisch, da beides kritische Zeitpunkte für den Zuwachs an Knochendichte sind.
• Patientinnen, die an Osteoporose leiden, sollten vor Behandlung mit Dienogest eine sorgfältige Nutzen-/Risiko Analyse durchgeführt werden, da endogene Estrogenspiegel während der Behandlung leicht sinken.
• Die adäquate Einnahme von Calcium und Vitamin D ist für die Knochengesundheit bei Frauen aller Altersgruppen wichtig.

Depressionen

• Patientinnen, die unter Depressionen leiden, sollten unter Einnahme von Dienogest sorgfältig überwacht werden.
• Die Einnahme sollte unterbrochen werden, wenn die Depression in erheblichem Ausmaß wiederkehrt.

Blutdruck

• Sollte sich während der Behandlung mit Dienogest ein klinisch signifikanter Bluthochdruck entwickeln, ist es ratsam, Dienogest abzusetzen und die Hypertonie zu behandeln.

Cholestatischer Ikterus

• Ein Rezidiv eines erstmals in einer Schwangerschaft oder während einer früheren Anwendung von Sexualsteroiden aufgetretenen cholestatischen Ikterus und/oder Pruritus macht das Absetzen von Dienogest erforderlich.

Glucosetoleranz

• Dienogest kann einen geringen Einfluss auf die periphere Insulinresistenz und Glucosetoleranz haben.
• Diabetikerinnen, insbesondere solche mit einem Schwangerschaftsdiabetes in der Anamnese, sollten während der Anwendung von Dienogest sorgfältig überwacht werden.

Chloasmen

• Insbesondere bei Frauen mit Chloasma gravidarum in der Anamnese können Chloasmen gelegentlich auftreten.
• Frauen mit der Veranlagung für Chloasmen sollten sich daher während der Einnahme von Dienogest nicht der Sonne oder UV-Licht aussetzen.

Schwangerschaften

• Schwangerschaften, die bei Anwenderinnen von Gestagen-Monopräparaten auftreten, die diese Präparate zur Kontrazeption anwenden, sind häufiger ektopische Schwangerschaften als bei Anwenderinnen von kombinierten oralen Kontrazeptiva.
• Bei Frauen mit Extrauteringravidität in der Anamnese bzw. eingeschränkter Tubenfunktion sollte Dienogest nur nach sorgfältiger Nutzen-Risiko-Abwägung angewendet werden.

Ovarialzysten

• Persistierende Ovarialfollikel können während der Anwendung von Dienogest auftreten.
• Der größte Teil dieser Follikel bleibt symptomlos, obwohl einige auch mit Schmerzen im Unterbauch einhergehen können.

Laboruntersuchungen

• Die Anwendung von Gestagenen kann die Ergebnisse bestimmter Laboruntersuchungen beeinflussen (einschließlich biochemischer Parameter der Leber-, Schilddrüsen-, Nebennieren- und Nierenfunktion, Plasmaspiegel von (Träger-)Proteinen, die Parameter des Kohlenhydratstoffwechsels und die Gerinnungs-und Fibrinolyseparameter).
• Im Allgemeinen bleiben diese Veränderungen innerhalb des Normbereichs.

Alternativen

Die Therapiealternativen richten sich nach dem jeweiligen Indikationsgebiet und sind darüber hinaus abhängig von patientenindividuellen Faktoren wie dem Alter der Patienten, Komorbiditäten oder dem Schweregrad der Erkrankung.

Kontrazeption

Zur hormonalen Kontrazeption stehen alternative Gestagene wie Drospirenon, Levonorgestrel, Chlormadinonacetat, Desogestrel und Nomegestrolacetat zur Verfügung. Die patientenindividuelle Auswahl des Gestagens sollte sich dabei an dessen Partialwirkung orientieren (z.B. anti-estrogen, androgen, anti-androgen oder anti-mineralokortikoid). Es stehen auch hormonfreie Alternativen wie die Kupferspirale zur Verfügung.

Endometriose

• Operative Therapie
• GnRH-Analoga wie Buserelin
• Aromatasehemmer wie Anastrozol

Hormonersatztherapie (HST)

• Estrogene wie Estradiol, Estron und Estriol (orale, topische oder transdermale Applikation)
• Cimicifuga
• Tibolon