Docetaxel

Anwendung

Docetaxel ist indiziert für die Behandlung von:

• Brustkrebs: Als Monotherapie oder in Kombination mit anderen zytostatischen Substanzen bei lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Brustkrebs, insbesondere bei Therapieversagen vorheriger zytotoxischer Regime.
• Nicht-kleinzelligem Bronchialkarzinom (NSCLC): Als Monotherapie bei fortgeschrittenem oder metastasiertem NSCLC nach Versagen einer platinbasierten Erstlinientherapie, oder in Kombination mit Cisplatin bei chemotherapienaiven Patienten mit fortgeschrittenem oder metastasiertem NSCLC.
• Hormonrefraktärem metastasiertem Prostatakarzinom: Als Erstlinientherapie in Kombination mit Prednison oder Prednisolon bei Patienten mit hormonrefraktärem metastasiertem Prostatakarzinom.
• Adenokarzinom des Magens oder des gastroösophagealen Übergangs: In Kombination mit Cisplatin und 5-Fluorouracil bei Patienten mit metastasiertem Adenokarzinom des Magens oder des gastroösophagealen Übergangs, die keine vorherige Chemotherapie für ihre metastatische Erkrankung erhalten haben.
• Plattenepithelkarzinom des Kopfes und des Halses: Als Teil einer Induktionsbehandlung zusammen mit Cisplatin und 5-Fluorouracil bei Patienten mit lokal fortgeschrittenem, inoperablem Plattenepithelkarzinom des Kopfes und des Halses.

Wirkmechanismus

Docetaxel ist ein zytotoxisches Taxan-Derivat, das die Mitose und somit das Zellwachstum hemmt. Es bindet an die β-Untereinheit der Mikrotubuli in eukaryotischen Zellen und stabilisiert sie gegenüber Depolymerisation. Dies führt zu einer Blockade des Zellzyklus in der Metaphase, was die Zellteilung behindert und schließlich die Apoptose induziert.

Pharmakokinetik

Resorption

Docetaxel folgt einem dreikompartimentellen pharmakokinetischen Modell. Die anfänglich schnelle Abnahme repräsentiert die Verteilung zu den peripheren Kompartimenten, und die späte (terminale) Phase ist teilweise auf einen relativ langsamen Efflux von Docetaxel aus dem peripheren Kompartiment zurückzuführen. Nach intravenöser Gabe von 100 mg/m² Docetaxel bei Patienten mit soliden Tumoren wurden ein Cmax und AUC von 2,41 μg/mL bzw. 5,93 μg⋅h/mL festgestellt.

Verteilung

Docetaxel hat ein Steady-State Verteilungsvolumen von 113 Litern. In vitro Studien zeigen, dass 94% von Docetaxel an Proteine, hauptsächlich Alpha-1-Säure-Glykoprotein, Albumin und Lipoproteine gebunden ist. Bei Krebspatienten ist Docetaxel zu 97% an Plasmaproteine gebunden.

Metabolisierung

Docetaxel unterliegt einem hepatischen Metabolismus. Es wird hauptsächlich durch das Isoenzym CYP3A4 metabolisiert, aber auch CYP3A5 spielt eine Rolle in der Metabolisierung dieses Arzneimittels. Bei Menschen wird Docetaxel zu vier Metaboliten metabolisiert: M1, M2, M3 und M4. Dabei wird die synthetische Isobutoxyl-Seitenkette hydroxyliert, wodurch Metabolit M2 entsteht. Die Oxidation von M2 führt zur Bildung der Stereoisomere M1 und M3. M4 wird dann durch die Oxidation von M1/M3 gebildet.

Elimination

Die Elimination von Docetaxel erfolgt hauptsächlich über den Stuhl, wobei das Medikament nach oxidativem Metabolismus der tert-Butylestergruppe im Urin und im Stuhl ausgeschieden wird. Innerhalb von 7 Tagen machten der Urin und der Stuhl etwa 6% bzw. 75% der verabreichten Radioaktivität aus. Innerhalb der ersten 48 Stunden wurden ein Hauptmetabolit und drei Nebenmetaboliten ausgeschieden, wobei weniger als 8% des unveränderten Arzneimittels vorhanden waren. Die terminale Halbwertszeit betrug 116 Stunden. Die Gesamtkörperclearance lag bei 21 L/h/m².

Dosierung

• Begleitmedikation: Dexamethason 16 mg pro Tag (z. B. 8 mg zweimal täglich) über 3 Tage, beginnend einen Tag vor der Gabe von Docetaxel, bei gleichzeitiger Gabe von Prednison oder Prednisolon ist das empfohlene Regime Dexamethason 8 mg oral, jeweils 12 Stunden, 3 Stunden und 1 Stunde vor der Infusion von Docetaxel.
• Dosierungsschema: Als einstündige Infusion alle 3 Wochen.
• Brustkrebs: In verschiedenen Kombinationen. Dosierung von Docetaxel variiert zwischen 75-100 mg/m², abhängig vom Zustand und der vorherigen Behandlung.
• Nicht-kleinzelliges Bronchialkarzinom: 75 mg/m² Docetaxel, zusätzlich zu anderen Medikamenten, abhängig von der Vorbehandlung.
• Prostatakarzinom: 75 mg/m² Docetaxel alle 3 Wochen, begleitet von einer kontinuierlichen Gabe von 5 mg Prednison oder Prednisolon zweimal täglich.
• Magenkarzinom: 75 mg/m² Docetaxel als 1-stündige Infusion, in Kombination mit anderen Medikamenten, alle 3 Wochen.
• Kopf-Hals-Karzinome: 75 mg/m² Docetaxel als 1-stündige Infusion, in Kombination mit anderen Medikamenten, alle 3 Wochen für 4 oder 3 Zyklen, abhängig von der geplanten Nachbehandlung (Strahlentherapie oder Chemoradiotherapie).

Nebenwirkungen

Zu den gefährlichsten – und gelegentlich auftretenden - Nebenwirkungen von Docetaxel zählen Herzversagen, Sepsis und Lungenentzündungen (Pneumonie). Die häufigsten Nebenwirkungen von Docetaxel sind Magen-Darm-Beschwerden, Schmerzen, Schwäche, Blutbildveränderungen und nervlich bedingte Missempfindungen oder Bewegungsstörungen. Auch Ödeme und erhöhte Infektanfälligkeit sind Nebenwirkungen von Docetaxel.

Kontraindikationen

Docetaxel darf nicht angewendet werden bei:

• Neutropenie < 1500 Neutrophilen/mm³
• Schwerer Leberinsuffizienz
• Überempfindlichkeit gegenüber einem der Bestandteile des jeweilegen Arzneimittels

Anwendungshinweise

Folgende Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen sind bei der Anwendung von Docetaxel zu beachten:

• Für Patienten mit Brustkrebs und nicht kleinzelligem Bronchialkarzinom kann die Verwendung eines oralen Kortikosteroids, wie Dexamethason, sowohl Flüssigkeitsretention als auch Überempfindlichkeitsreaktionen reduzieren.
• Neutropenie ist eine häufige Nebenwirkung von Docetaxel. Bei Auftreten einer schweren Neutropenie wird eine Dosisreduktion oder geeignete symptomatische Behandlungen empfohlen.
• Für Patienten, die Docetaxel zusammen mit Cisplatin und 5-Fluorouracil oder Doxorubicin und Cyclophosphamid erhalten, wird eine prophylaktische Gabe von G-CSF empfohlen, um das Risiko schwerwiegender Neutropenien zu senken.
• Bei Patienten mit Neutropenie besteht das Risiko von gastrointestinalen Komplikationen. Patienten sollten eng überwacht werden.
• Bei Überempfindlichkeitsreaktionen auf Docetaxel ist die Überwachung während der ersten und zweiten Infusion besonders wichtig. Bei schweren Reaktionen sollte die Behandlung sofort abgebrochen und eine geeignete Therapie eingeleitet werden.
• Hautreaktionen, darunter schwere Hautreaktionen wie das Stevens-Johnson-Syndrom, wurden beobachtet. Bei Verdacht auf schwere Hautreaktionen sollte Docetaxel abgesetzt werden.
• Bei Patienten mit schwerer Flüssigkeitsretention ist eine strenge Überwachung erforderlich.
• Lungensymptome, darunter das akute Atemnotsyndrom, interstitielle Pneumonie/Pneumonitis und Lungenfibrose, wurden berichtet und können tödlich sein. Bei neuen oder sich verschlimmernden Lungensymptomen sollte die Behandlung mit Docetaxel unterbrochen werden, bis eine Diagnose vorliegt.
• Bei Patienten mit verminderter Leberfunktion besteht ein erhöhtes Risiko für schwere Nebenwirkungen. Patienten mit erhöhten Leberfunktionswerten sollten eine geringere Docetaxel-Dosis erhalten und regelmäßig Leberfunktionstests durchführen.
• Es liegen keine Daten von Patienten mit stark eingeschränkter Nierenfunktion vor, die mit Docetaxel behandelt wurden.
• Schwerwiegende periphere Neuropathien erfordern eine Dosisreduktion von Docetaxel.
• Herzinsuffizienz wurde bei Patienten beobachtet, die Docetaxel in Kombination mit Trastuzumab erhielten. Die Herzfunktion sollte vor und während der Therapie überwacht werden.
• Ventrikuläre Arrhythmie wurde bei Patienten berichtet, die Docetaxel in Kombinationstherapie erhielten.

Alternativen

Siehe Taxane