Indapamid

Anwendung

Indapamid ist ein Thiazid-Analogon und wird als Diuretikum bei Erwachsenen und Kindern ab 12 Jahren zur Behandlung der essentiellen arteriellen Hypertonie angewendet. Die Anwendung erfolgt als Monotherapie oder in Kombination mit dem ACE-Hemmer Perindopril. Zudem kann der Wirkstoff zur Behandlung von kardialen sowie nephrogenen Ödemen verwendet werden. Bei Herzinsuffizienz kann Indapamid in unretardierter Form angewendet werden, aufgrund fehlender Studien liegt für diese Indikation jedoch keine Zulassung vor.

Anwendungsart

Der Wirkstoff Indapamid ist in Form von Film- oder Retardtabletten im Handel. Die Tabletten werden vorzugsweise morgens nach dem Frühstück unzerkaut mit ausreichend Flüssigkeit eingenommen. Die Gabe erfolgt alle 24 Stunden, wobei der Arzt über die Dauer der Anwendung entscheidet.

Wirkmechanismus

Indapamid ist ein Thiazid-Analogon vom Sulfonyltyp (Disulfonamid), das nur bei geringfügig eingeschränkter und normaler Nierenfunktion wirksam ist. Die Niere ist an der Aufrechterhaltung der Flüssigkeits- und Elektrolythomöostase wesentlich beteiligt, wodurch das Volumen und die Zusammensetzung des Extrazellulärraums konstant gehalten werden. Indapamid greift am distalen Tubulus an und beeinflusst etwa 5 bis 7% des filtrierten Natriums. Es zählt damit zu den sogenannten Low-Ceiling-Diuretika, deren diuretischer Effekt ab einer gewissen Wirkstoffkonzentration limitiert ist, da bis zu 90 % des Filtrats resorbiert wird, bevor es den distalen Tubulus erreicht.

Indapamid hemmt den Natrium-Chlorid-Symport im frühdistalen Tubulus durch Hemmung des Natrium-Chlorid-Kotransporters. Der Wirkstoff bindet dabei wahrscheinlich kompetitiv an die Chlorid-Bindestelle oder in unmittelbarer Nachbarschaft zu dieser. Auf diese Weise wird die Natrium-Rückresorption vermindert, es kommt demnach zur erhöhten Ausscheidung von Natrium, Wasser und Chlorid sowie in geringerem Umfang auch von Kalium und Magnesium. Zudem wird die Exkretion von Calcium- und Phosphationen vermindert. Eine gewisse Wirkung auf die Carboanhydrase im proximalen Tubulus wurde ebenfalls nachgewiesen.

Die antihypertensive Wirkung von Indapamid wird in zwei Phasen erreicht.

1. Die gesteigerte Natrium- und Wasserausscheidung führt zur Verminderung des Plasma- und Herzzeitvolumens, wodurch eine rasche Blutdrucksenkung erfolgt. Im weiteren Verlauf der Therapie normalisieren sich sowohl die Exkretion als auch das Plasmavolumen.
2. Die langfristige Blutdrucksenkung ist wahrscheinlich auf einen verringerten Natriumgehalt der Gefäßwände zurückzuführen, wodurch die Empfindlichkeit der glatten Gefäßmuskulatur auf vasokonstriktorische Reize vermindert ist.

Zusammenfassend wird eine Verbesserung der arteriellen Compliance und eine Verminderung des arteriolären sowie peripheren Gesamtwiderstands beobachtet. Indapamid führt langfristig auch zur Reduktion linksventrikulärerer Hypertrophie, ist fettstoffwechsel- und bei Diabetes mellitus- Patienten kohlenhydratstoffwechselneutral.

Pharmakokinetik

Resorption

Indapamid wird für eine verzögerte Wirkstofffreisetzung meist als Retardformulierung in den Handel gebracht. Der Wirkstoff wird rasch und in hohem Maße im Darm resorbiert. Eine gleichzeitige Nahrungsaufnahme bei der Einnahme erhöht zwar die Resorptionsgeschwindigkeit, hat aber keinen Einfluss auf die resorbierte Wirkstoffmenge. Die Plasmaspiegelspitzen werden nach etwa zwei  Stunden erreicht, der Steady State nach circa sieben Tagen.

Verteilung

Indapamid wird zu 79% an Plasmaproteine  gebunden. Die Halbwertszeit liegt zwischen 14 und 24 Stunden.

Metabolismus und Elimination

Für die lokale Wirkung in den Nieren muss Indapamid in den Urin gelangen. Durch die starke Plasmaeiweißbindung wird der Wirkstoff kaum glomerulär filtriert, sondern gelangt durch aktive Sekretion auf dem Weg organischer Säuren auf die luminale Seite der Nephrone.

Die Elimination erfolgt zu 70% renal sowie zu 22% fäkal in Form inaktiver Metaboliten.

Dosierung

Indapamid ist zur Behandlung der Hypertonie in niedrigen Dosierungen von 1,5 mg als Retardtablette und 2,5 mg als Filmtablette erhältlich. Die übliche Dosierung beträgt eine Tablette  pro Tag. Bei der Behandlung von Ödemen kann die Dosierung auf maximal 5 mg pro Tag gesteigert werden. Da der Wirkstoff zu den Low-Ceiling-Diuretika zählt, kann bei höherer Dosierung keine Wirkungssteigerung erzielt werden.

In Kombination mit dem ACE-Hemmer Perindopril werden Dosierungen von 2,5 mg Perindopril-Arginin und 0,625 mg Indapamid eingesetzt.

Nebenwirkungen

Folgende Nebenwirkungen von Indapamid treten stark dosisabhängig auf:

• Häufig Überempfindlichkeitsreaktionen, makulopapulöser Ausschlag
• Elektrolytstörungen, insbesondere Hypokaliämie
• Bei Patienten mit entsprechender Prädisposition: Hyperurikämie und eine erhöhte Gefahr für einen Gichtanfall
• Lichtempfindlichkeitsreaktionen

Zu Therapiebeginn kann es durch den diuretischen Effekt zu Hypovolämie und als Folge zu einer funktionellen Niereninsuffizienz kommen, die bei Nierengesunden jedoch in der Regel ohne Folgen wieder abklingt.

Wechselwirkungen

Folgende Wirkstoffe beeinflussen die Wirkung und Nebenwirkungen von Indapamid:

• Arzneistoffe, die mit Indapamid um den Sekretionsweg organischer Säuren konkurrieren (z.B. Probenecid): verminderte Wirkung
• Systemische NSAID inklusive selektiver COX-2-Inhibitoren und hochdosierter Salicylate (ab 3 g pro Tag):  Antagonisierung der diuretischen und antihypertensiven Effekte von Indamapid durch Hemmung der renalen Prostaglandin-Synthese
• ACE-Hemmer, Sartane: erhöhtes Risiko für einen plötzlichen Blutdruckabfall oder akutes Nierenversagen zu Therapiebeginn, vor allem bei bestehendem Natriummangel
• Trizyklische Antidepressiva (Imipramin-Typ), Antipsychotika: die additive Wirkung erhöht das Risiko für eine orthostatische Hypotonie
• Systemische Gluco- und Mineralkortikoide, Teracosactid, stimulierende Laxanzien: erhöhtes Hypokaliämie-Risiko durch additive Wirkungen
• QT-Zeit verlängernde Arzneistoffe (Antiarrhythmika der Klassen Ia und III, Moxifloxacin, Antipsychotika): bei Diuretika-induzierter Hypokaliämie erhöhtes Risiko für Herzrhythmusstörungen, insbesondere Torsades-de-pointes-Kammertachykardie
• Baclofen: Verstärkung der blutdrucksenkenden Wirkung
• Calciumsalze: erhöhtes Risiko für eine Hypercalcämie

Indapamid beeinflusst die Wirkungen und Nebenwirkungen folgender Arzneistoffe:

• Antidiabetika: Abschwächung der Wirkung
• Metformin: erhöhtes Risiko für eine Lactatazidose
• Ciclosporin und Tacrolimus: erhöhte Kreatininspiegel ohne Änderung der Ciclosporinblutspiegel möglich, auch bei normalem Wasser- und Natriumhaushalt
• Lithium: Abnahme der Lithiumexkretion und damit erhöhte Toxizität
• Herzyglykoside: eine Diuretika-induzierte Hypokaliämie begünstigt die kardiotoxischen Nebenwirkungen
• Allopurinol: erhöhte Inzidenz von Überempfindlichkeitsreaktionen gegen Allopurinol
• Iodhaltige Kontrastmittel in hoher Dosierung: erhöhtes Risiko für Nierenversagen bei einer Dehydratation durch Diurese

Kontraindikation

Die Anwendung von Indapamid ist in folgenden Fällen kontraindiziert:

• Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff und andere Sulfonamidderivate
• Schwere Niereninsuffizienz (GFR < 30 ml/min) und akute Glomerulonephritis
• Schwere Leberfunktionsstörungen und hepatische Enzephalopathie
• Hypokaliämie (Kaliumplasmaspiegel < 3,4 mmol/l)

Schwangerschaft

Die Erfahrungen zur Anwendung von Indapamid in der Schwangerschaft sind bisher sehr begrenzt. Im Tierversuch gab es keine Hinweise auf Reproduktionstoxizität. Allerdings kann eine längere Exposition gegenüber Thiaziden während des dritten Trimenons zu einem erniedrigten Plasmavolumen bei der Mutter sowie einem verringerten uteroplazentaren Blutfluss führen. Dies kann eine fetoplazentare Ischämie und Wachstumsstörungen verursachen. Daher wird die Anwendung von Indapamid aus Vorsichtsmaßnahmen in der Schwangerschaft nicht empfohlen.

Stillzeit

Derzeit liegen zur Anwendung von Indapamid in der Stillzeit keine ausreichenden Informationen vor. Aufgrund der strukturellen Verwandtschaft zu Thiaziden, die mit dem Rückgang und der Unterdrückung der Bildung von Muttermilch assoziiert sind sowie des bestehenden Risikos für Überempfindlichkeitsreaktionen und Hypokaliämie, soll Indapamid in der Stillzeit nicht angewendet werden.

Verkehrstüchtigkeit

In Einzelfällen kann es durch individuelle Reaktionen auf die Blutdrucksenkung vor allem zu Beginn der Therapie oder in Kombination mit andren Antihypertensiva zur Beeinträchtigung der Verkehrsfähigkeit kommen.

Weitere Informationen sind der jeweiligen Fachinformation zu entnehmen.

Anwendungshinweise

Kombinationen

Der durch Indapamid induzierte erhöhte Austausch von Natrium gegen Kalium im spätdistalen Tubulus und Sammelrohr führt zur Aktivierung des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems. Zur Blutdrucksenkung erwies sich daher eine Kombination mit ACE-Hemmern oder AT1-Rezeptorantagonisten (Sartanen) als günstig.

Photosensibilität

Zur Vermeidung von Photosensibilitätsreaktionen wird empfohlen die Haut vor der Sonne und künstlicher UV-A-Strahlung zu schützen. Falls Lichtempfindlichkeitsreaktionen auftreten, ist das Arzneimittel abzusetzen.

Doping

Die Einnahme von Indapamid kann bei Dopingkontrollen zu positiven Ergebnissen führen.

Überwachung

Bei der Beurteilung der Nierenfunktion älterer Patienten anhand des Plasmakreatininwertes sollten unbedingt Alter, Gewicht und Geschlecht berücksichtigt werden.

Vor und regelmäßig während der Anwendung von Indapamid sollten die Natriumplasmaspiegel kontrolliert werden. Eine Diuretika-induzierte Hyponatriämie kann zunächst asymptomatisch verlaufen. Gerade bei älteren Patienten und solchen mit Leberzirrhose besteht die Gefahr der Hypovolämie und folgender Dehydratisierung und orthostatische Hypotonie. Außerdem kann der durch die Therapie bedingte Verlust von Chloridionen sekundär zu einer kompensatorischen metabolischen Alkalose führen.

Eine Hypokaliämie kann bei Patienten mit den unten genannten Risikofaktoren schwerwiegende Folgen haben, weshalb die Kaliumplasmaspiegel überwacht werden sollten.

• Hohes Alter
• Unterernährung
• Leberzirrhose
• Ödeme bzw. Aszites
• Verlängertes QT-Intervall
• Koronare Herzkrankheit und Herzinsuffizienz
• Therapie mit Herzglykosiden (zusätzlich EKG-Überwachung nötig)
• Polymedikation

Patienten, die unter Hyperurikämie und Gicht sowie systemischem Lupus erythematodes leiden, sollten sorgfältig überwacht werden, da eine Einnahme von Indapamid zur Verschlechterung dieser Erkrankungen führen kann.

Die Kombination von Indapamid mit kaliumsparenden Diuretika wie Amilorid, Spironolacton, Triamteren kann sinnvoll sein. Allerdings steigt bei Patienten mit Diabetes mellitus und Nierenfunktionsstörungen das Risiko für eine Hypo- oder Hyperkaliämie. Daher sollten bei diesen Patientengruppen die Kaliumplasmaspiegel und das EKG überwacht werden. Zudem ist bei Diabetikern die regelmäßige Kontrolle der Blutzuckerspiegel angezeigt.

Alternativen

Als Alternative zu Indapamid kann auf folgende Wirkstoffe aus der Gruppe der Thiazid-Diuretika ausgewichen werden.

• Hydrochlorothiazid
• Bendroflumethiazid
• Bemetizid
• Chlortalidon
• Xipamid

Bei einer Umstellung sind die jeweiligen Äquivalenzdosen zu beachten.