Infliximab

Anwendung

Infliximab wird zur Behandlung von Patienten mit folgenden Erkrankungen angewandt:

• Morbus Crohn – mit und ohne Fistelbildung
• Colitis ulcerosa
• Rheumatoide Arthritis (ausschließlich in Kombination mit Methotrexat)
• Spondylitis ankylosans
• Psoriasis-Arthritis (als Monotherapie oder in Kombination mit Methotrexat)
• mittelschwere bis schwere Psoriasis vom Plaque-Typ

Anwendungsart

Infliximab ist intravenös über 2 Stunden zu verabreichen. Alle Patienten sind nach der Infusion mindestens 1-2 Stunden hinsichtlich akuter infusionsbedingter Reaktionen zu beobachten. Notfallmedikamente wie z.B. Adrenalin, Antihistaminika, Kortikosteroide und die Möglichkeit für eine künstliche Beatmung muss zur Verfügung stehen. Eine Vorbehandlung mit einem Antihistaminikum, Hydrocortison und/oder Paracetamol, sowie geringere Infusionsgeschwindigkeit sind möglich, um das Risiko für infusionsbedingte Reaktionen herabzusetzen.

Bei sorgfältig ausgewählten Patienten in der Erhaltungstherapie, die mindestens 3 initiale 2-stündige Infliximab Infusionen (Induktionsphase) vertragen haben, kann eine verkürzte Infusionsdauer von nicht weniger als 1 Stunde erwogen werden. Falls eine Infusionsreaktion auftritt, sollte bei zukünftigen Infusionen eine langsamere Infusionsgeschwindigkeit in Betracht gezogen werden, wenn die Behandlung fortgeführt werden soll.

Wirkmechanismus

Infliximab ist ein chimärer, human-muriner, monoklonaler Antikörper. Der Wirkstoff bindet mit hoher Affinität sowohl an lösliche als auch an transmembrane Formen von TNFα, nicht aber an Lymphotoxin-(TNFß).

Infliximab hemmt die funktionelle Aktivität von TNFα. In tierexperimentellen Studien verhinderte die Erkrankung bei transgenen Mäusen, die aufgrund einer veranlagungsbedingten Expression von humanem TNFα eine Polyarthritis entwickelten. Die Infliximab-Gabe nach Ausbruch der Krankheit führte zu einer Heilung der Gelenke mit Erosionen. In-vivo bildet Infliximab rasch stabile Komplexe mit menschlichem TNFα. Dieser Vorgang reduziert die Bioaktivität von TNFα und inflammatorische Effekte lassen nach.

In den Gelenken von Patienten mit rheumatoider Arthritis finden sich erhöhte Konzentrationen von TNFα. Die Höhe korreliert mit einer gesteigerten Krankheitsaktivität. Bei rheumatoider Arthritis reduziert Infliximab die Infiltration von Entzündungszellen in den entzündeten Bereichen der Gelenke. Darüber hinaus verringert Infliximab die Expression von Molekülen, die die zelluläre Adhäsion, die Chemotaxis und den Abbau von Gewebe vermitteln. Nach der Behandlung mit Infliximab sanken die Spiegel von Serum-Interleukin 6 (IL-6) und C-reaktivem Protein (CRP) - im Vergleich zu den Ausgangswerten. Zudem stieg bei Patienten mit rheumatoider Arthritis und niedriger Hämoglobinkonzentration der Hämoglobinwert. Verglichen mit den Zellen von unbehandelten Patienten zeigten die Lymphozyten aus dem peripheren Blutkreislauf gegenüber einer mitogenen in-vitro-Stimulation keine signifikante Erniedrigung bezüglich ihrer Anzahl bzw. proliferativen Antwort.

Bei Psoriasis-Patienten verringerte Infliximab die epidermale Entzündung. Des Weiteren normalisierte sich die Keratinozyten-Differenzierung in den Psoriasis-Plaques. Bei Psoriasis-Arthritis reduzierte eine kurzzeitige Behandlung mit Infliximab die Anzahl der T-Lymphozyten sowie die Blutgefäße in der Synovia und in der psoriatischen Haut.

Kolonbiopsien, die vor und 4 Wochen nach der Infusion von Infliximab gewonnen und ausgewertet wurden, zeigten eine deutliche Reduktion an nachweisbarem TNFα. Bei Morbus-Crohn-Patienten verringerte Infliximab darüber hinaus den normalerweise erhöhten Entzündungsmarker CRP. Die Gesamtzahl der peripheren Leukozyten veränderte sich unter Infliximab nur unwesentlich, die Veränderung der Anzahl der Lymphozyten, Monozyten und neutrophilen Granulozyten bewegte sich im Normbereich. Mononukleäre Zellen aus dem peripheren Blutkreislauf (PBMC) zeigten im Infliximab-Arm eine uneingeschränkten Proliferation auf Stimuli - im Vergleich zu denjenigen von unbehandelten Patienten.

Nach der Behandlung mit Infliximab gab es keine wesentlichen Veränderungen der Zytokin-Bildung durch stimulierte PBMC. Eine Analyse von mononukleären Zellen aus der Lamina propria (gewonnen aus einem Biopsat der intestinalen Mukosa) ergab, dass Infliximab die Anzahl von TNFα- und Interferon-γ-exprimierende Zellen reduzierte. Histologische Untersuchungen zeigten, dass Infliximab die Infiltration von Entzündungszellen in den betroffenen Darmbereichen verringern und die Entzündungsmarker an diesen Stellen herabsetzen kann. Endoskopisch konnte eine Heilung der Darmschleimhaut durch Infliximab nachgewiesen werden.

Pharmakokinetik

• Nach einmaliger intravenöser Infusion von 1, 3, 5, 10 oder 20 mg/kg Infliximab kam es zu einem linearen, dosisproportionalen Anstieg der maximalen Serumkonzentration (Cmax) sowie der Fläche unter der Konzentration-Zeit-Kurve (AUC).
• Das Steady-State-Verteilungsvolumen (mittleres V von 3,0 bis 4,1 Liter) war unabhängig von der verabreichten Dosis. Die Vermutung liegt nahe, dass Infliximab überwiegend in das vasculäre Kompartiment verteilt wird. Eine Zeitabhängigkeit der Pharmakokinetik konnte nicht beobachtet werden.
• Die Eliminationswege für Infliximab wurden nicht ermittelt. Im Urin konnte kein unverändertes Infliximab nachgewiesen werden.
• Bezüglich der Clearance oder des Verteilungsvolumens bei Patienten mit rheumatoider Arthritis wurden keine wesentlichen altersbedingten oder vom Körpergewicht abhängigen Unterschiede beobachtet.
• Zur Pharmakokinetik von Infliximab bei geriatrischen Patienten oder Patienten mit Leber- und Nierenerkrankungen gibt es derzeit noch keine Untersuchungen.
• Die mittlere terminale Halbwertszeit von Infliximab liegt bei Einzeldosen von 3, 5 oder 10 mg/kg im Bereich von 8 bis 9,5 Tagen.
• Bei den meisten Patienten war Infliximab bei der empfohlenen Einzeldosis von 5 mg/kg für Morbus Crohn und der Erhaltungsdosis von 3 mg/kg alle 8 Wochen für rheumatoide Arthritis über mindestens 8 Wochen im Serum nachweisbar.
• Nach wiederholter Infusion von Infliximab (5 mg/kg in den Wochen 0, 2 und 6 bei Morbus Crohn mit Fistelbildung sowie 3 mg/kg oder 10 mg/kg alle 4 oder 8 Wochen bei rheumatoider Arthritis) kumulierte der Wirkstoff nach der Applikation der zweiten Dosis leicht im Serum. Im weiteren zeitlichen Verlauf wurde keine klinisch relevante Kumulation beschrieben.
• Bei Einhaltung des Therapieschemas konnte Infliximab bei den meisten Morbus-Crohn-Patienten mit Fisteln über 12 Wochen (Bereich von 4 bis 28 Wochen) im Serum nachgewiesen werden.

Dosierung

Rheumatoide Arthritis

Die empfohlene Dosis beträgt 3 mg/kg verabreicht als intravenöse Infusion. Nach der Erstinfusion erfolgen die weiteren Dosen nach 2 und 6 Wochen (Induktionstherapie), danach alle 8 Wochen (Erhaltungstherapie). Infliximab ist zusammen mit Methotrexat zu verabreichen. Ein klinisches Ansprechen erfolgt üblicherweise innerhalb von 12 Wochen. Bei unzureichendem Ansprechen kann eine schrittweise Erhöhung der Dosis um ungefähr 1,5 mg/kg bis zu einem Maximum von 7,5 mg/kg alle 8 Wochen oder alternativ eine Verabreichung von 3 mg/kg alle 4 Wochen erwogen werden.

Mäßig- bis schwergradig aktiver Morbus Crohn

Die empfohlene Dosis beträgt 5 mg/kg verabreicht als intravenöse Infusion. Nach zwei Wochen werden weitere 5 mg/kg infundiert. Die Therapie sollte nicht fortgeführt werden, wenn nach zwei Wochen kein klinisches Ansprechen vorliegt.
Für die Fortführung der Behandlung bei Patienten, die auf die Therapie angesprochen haben, gibt es folgende Alternativen:

• Erhaltungstherapie: Weitere Infusionen mit 5 mg/kg 6 Wochen nach der Initialdosis, gefolgt von Infusionen alle 8 Wochen oder
• Wiederholungstherapie: Infusion mit 5 mg/kg bei Wiederauftreten der Krankheitssymptomatik

Aktiver Morbus Crohn mit Fistelbildung

Die empfohlene Dosis beträgt 5 mg/kg verabreicht als intravenöse Infusion. Nach 2 und 6 Wochen werden jeweils zusätzlich 5 mg/kg infundiert. Wenn der Patient nach der dritten Dosis kein Ansprechen zeigt, sollte die Therapie nicht fortgeführt werden.
Für die Fortführung der Behandlung bei Patienten, die auf die Therapie angesprochen haben, gibt es folgende Alternativen:

• Erhaltungstherapie: Weitere Infusionen von 5 mg/kg alle 8 Wochen oder
• Wiederholungstherapie: Infusionen mit 5 mg/kg alle 8 Wochen bei Wiederauftreten der Krankheitssymptomatik

Vergleichende Daten für die Alternativstrategien fehlen jedoch bei der Behandlung von Morbus Crohn. Bei Patienten, die zunächst auf 5 mg/kg angesprochen hatten, dann aber einen Verlust des Ansprechens zeigten, kann eine Dosiserhöhung erwogen werden.

Colitis ulcerosa

Die empfohlene Dosis beträgt 5 mg/kg verabreicht als intravenöse Infusion. Nach der Erstinfusion erfolgen die weiteren Dosen nach 2 und 6 Wochen. Danach ist Infliximab  alle 8 Wochen zu verabreichen. Ein klinisches Ansprechen erfolgt üblicherweise innerhalb von 14 Wochen. Bei Patienten, die innerhalb dieser Zeit nicht auf die Therapie ansprechen, ist die Fortführung der Behandlung sorgfältig zu überdenken.

Ankylosierende Spondylitis

Die empfohlene Dosis beträgt 5 mg/kg verabreicht als intravenöse Infusion. Nach der Erstinfusion erfolgen die weiteren Dosen nach 2 und 6 Wochen, danach alle 6 bis 8 Wochen. Bei Patienten, die innerhalb von 6 Wochen nicht auf die Therapie ansprechen, ist die Fortführung der Behandlung sorgfältig zu überdenken.

Psoriasis-Arthritis

Die empfohlene Dosis beträgt 5 mg/kg verabreicht als intravenöse Infusion. Nach der Erstinfusion erfolgen die weiteren Dosen nach 2 und 6 Wochen, danach alle 8 Wochen.

Psoriasis

Die empfohlene Dosis beträgt 5 mg/kg verabreicht als intravenöse Infusion. Nach der Erstinfusion erfolgen die weiteren Dosen nach 2 und 6 Wochen, danach alle 8 Wochen. Bei Patienten, die innerhalb von 14 Wochen nicht auf die Therapie ansprechen, sollte die Therapie mit Infliximab nicht weitergeführt werden.

Nebenwirkungen

Sehr häufige Nebenwirkungen:

Virusinfektion wie Influenza oder Herpes-Virus-Infektionen

• Kopfschmerzen
• Infektion des oberen Respirationstrakts, Sinusitis
• Abdominalschmerzen, Übelkeit
• infusionsbedingte Reaktion
• Schmerzen.

Häufige Nebenwirkungen:

• bakterielle Infektionen wie Sepsis, Cellulitis, Abszess
• Neutropenie, Leukopenie, Anämie
• Lymphadenopathie
• allergische Reaktionen des Respirationstrakts
• Depression, Schlaflosigkeit
• Schwindel/Benommenheit
• Hypästhesie, Parästhesie
• Konjunktivitis
• Tachykardie, Herzklopfen
• Hypotonie, Hypertonie
• Ekchymose
• Hitzewallungen, Erröten
• Infektion des unteren Respirationstrakts (zum Beispiel Bronchitis und Pneumonie), Dyspnoe
• Epistaxis
• Gastrointestinalblutung, Diarrhoe, Obstipation, Dyspepsie, gastroösophagealer Reflux,
• Leberfunktionsstörung, erhöhte Transaminasen
• Neuauftreten oder Verschlechterung einer Psoriasis, einschließlich pustulöser Formen einer Psoriasis (primär palmar/plantar), Urtikaria, Hautausschlag, Pruritus, Hyperhidrose, Hauttrockenheit, Pilzdermatitis, Ekzem, Alopezie
• Harnwegsinfektion
• thorakale Schmerzen
• Ermüdung
• Fieber
• Reaktion an der Injektionsstelle
• Frösteln
• Ödem.

Gelegentliche Nebenwirkungen:

• Tuberkulose, Pilzinfektionen (zum Beispiel Candidose)
• Thrombozytopenie, Lymphopenie, Lymphozytose
• anaphylaktische Reaktionen, Lupus-ähnliches Syndrom, Serumkrankheit oder Serumkrankheit-ähnliche Reaktionen
• Amnesie
• Agitation, Verwirrtheit, Somnolenz, Nervosität
• Krampfanfälle
• Neuropathie
• Keratitis, periorbitales Ödem, Hordeolum
• Herzinsuffizienz (Neuauftreten oder Verschlimmerung einer Herzinsuffizienz), Arrhythmie, Synkope, Bradykardie
• periphere Ischämie
• Thrombophlebitis
• Hämatom
• Lungenödem, Bronchospasmus, Pleuritis, Pleuraerguss
• Darmwandperforation, Darmstenose, Divertikulitis, Pankreatitis
• Cheilitis
• Hepatitis, Leberzellschaden, Cholezystitis
• Blasenbildung, Mykosen der Haut/Onychomykose, Seborrhoe, Rosacea, Hautpapillome, Hyperkeratose, Pigmentanomalie
• Arthralgie, Myalgie, Rückenschmerzen
• Pyelonephritis
• verzögerte Wundheilung
• Nachweis von Autoantikörpern.

Seltene Nebenwirkungen:

• Meningitis
• opportunistische Infektionen wie invasive Pilzinfektionen (Pneumocystose, Histoplasmose, Aspergillose, Kokzidioidomykose, Kryptokokkose und Blastomykose)
• bakterielle Infektionen (atypische mykobakterielle Infektion, Listeriose und Salmonellose) und Virusinfektionen (Zytomegalievirus-Infektion), parasitäre Infektionen, Reaktivierung einer Hepatitis B
• Lymphom, Non-Hodgkin-Lymphom, Morbus Hodgkin, Leukämie, Melanom, Zervixkarzinom
• Agranulozytose (einschließlich bei Säuglingen, die im Mutterleib gegenüber Infliximab exponiert wurden), thrombotisch- thrombozytopenische Purpura, Panzytopenie, hämolytische Anämie, idiopathische thrombozytopenische Purpura
• anaphylaktischer Schock
• Vaskulitis, Sarkoid-ähnliche Reaktionen
• Apathie
• Myelitis transversa, demyelinisierende Erkrankung des Zentralnervensystems (Multiple-Sklerose-artige Erkrankungen und Optikusneuritis), periphere demyelinisierende Erkrankungen (zum Beispiel Guillain-Barré- Syndrom, chronisch-entzündliche demyelinisierende Polyneuropathie und multifokale motorische Neuropathie)
• Endophthalmitis
• Zyanose
• Perikarderguss
• Kreislaufversagen
• Petechien
• Gefäßspasmus
• interstitielle Lungenerkrankung (einschließlich schnell fortschreitende Erkrankung, Lungenfibrose und Pneumonitis)
• Autoimmunhepatitis, Ikterus
• toxisch epidermale Nekrolyse, Stevens-Johnson-Syndrom, Erythema multiforme
• Furunkulose
• granulomatöse Läsion
• Störungen des Komplementsystems.

Nebenwirkungen ohne Häufigkeitsangabe (Häufigkeit nicht bekannt):

• Durchbruchinfektion nach Impfung (nach Exposition in utero gegenüber Infliximab)
• hepatosplenale T-Zell-Lymphome (hauptsächlich bei Adoleszenten und jungen Erwachsenen mit Morbus Crohn und Colitis ulcerosa), Merkelzell-Karzinom
• temporärer Sehverlust (während oder innerhalb von 2 Stunden nach Infusion)
• myokardiale Ischämie/Herzinfarkt
• Leberversagen
• Verschlimmerung der Symptome einer Dermatomyositis.

Wechselwirkungen

Es wurden bislang noch keine Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen durchgeführt.

Bei rheumatoider Arthritis, Psoriasis-Arthritis und Morbus-Crohn-Patienten gibt es Hinweise, dass eine kombinierte Behandlung mit Methotrexat oder sonstigen Immunmodulatoren die Antikörper-Bildung gegen Infliximab reduziert und die Plasmakonzentration von Infliximab erhöht. Diese Ergebnisse gelten jedoch als unsicher.

Kortikosteroide scheinen keinen klinisch relevanten Einfluss auf die Pharmakokinetik von Infliximab zu haben.

Die Kombination von Infliximab mit anderen Biologika zur Behandlung derselben Erkrankungen, einschließlich Anakinra und Abatacept, wird nicht empfohlen.

Während einer Infliximab-Behandlung sollten keine Lebendimpfstoffe verabreicht werden. Säuglinge, deren Mütter Infliximab erhielten, sollten keine Lebendimpfstoffe bis mindestens 6 Monate nach der Geburt erhalten.

Infektiöse therapeutische Agenzien sollten nicht zusammen mit Infliximab gegeben werden.

Kontraindikation

Infliximab darf nicht bei Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder gegenüber anderen murinen Proteinen angewendet werden. Weitere Kontraindikationen sind:

• Tuberkulose
• schwere Infektionen wie Sepsis und Abszesse
• opportunistische Infektionen 
• mäßiggradige oder schwerer Herzinsuffizienz (NYHA-Klasse III/IV).

Weisen Symptomen nach der Infliximab-Therapie auf ein Lupus-ähnliches Syndrom hin und fällt die Suche nach Antikörpern gegen doppelsträngige DNS positiv aus, darf keine weitere Behandlung mit Infliximab erfolgen.

Tuberkulose

Bevor mit einer Infliximab-Behandlung begonnen wird, sollten alle Patienten hinsichtlich einer aktiven oder inaktiven („latenten”) Tuberkulose untersucht werden. Die Diagnostik sollte eine detaillierte medizinische Anamnese umfassen, einschließlich einer Tuberkulosevorerkrankung oder eines möglichen Kontakts zu Tuberkulose-Kranken oder einer vorherigen und/oder derzeitigen immunsuppressiven Therapie. Geeignete Untersuchungen dafür sind Tuberkulinhauttests und Röntgenaufnahmen vom Thorax. Der Hersteller empfiehlt, die Durchführung dieser Untersuchungen in der Hinweiskarte des Patienten zu dokumentieren. Das Risiko falsch- negativer Tuberkulinhauttest-Ergebnisse, insbesondere bei schwerkranken oder immunsupprimierten Patienten, muss beachtet werden.

Es gab bereits Fälle von aktiver Tuberkulose bei mit Infliximab behandelten Patienten. Bei der Mehrzahl dieser Berichte handelte es sich um eine extrapulmonale Tuberkulose, die sich entweder lokal begrenzt oder aber als disseminierte Erkrankung zeigte. Bei Verdacht auf eine latente Tuberkulose wird ein Konsil bei einem Arzt empfohlen, der Erfahrung in der Behandlung von Tuberkulose hat.

Bei einer Tuberkulose-Anamnese oder Tuberkulose-Risikofaktoren sollte vor Therapiebeginn mit Infliximab das Nutzen-Risiko-Verhältnis sorgfältig abgewogen werden.

Bei einer inaktiven („latenten”) Tuberkulose muss vor Behandlungsbeginn mit Infliximab eine Anti-Tuberkulose-Therapie entsprechend den lokalen Empfehlungen eingeleitet werden. Patienten, die einige oder signifikante Risikofaktoren für eine Tuberkulose haben und negativ auf latente Tuberkulose getestet wurden, ist vor Beginn der Infliximab-Behandlung eine Anti-Tuberkulose-Therapie zu erwägen. Bei latenter oder aktiver Tuberkulose in der Anamnese ohne bestätigte angemessene Therapie, sollte ebenfalls an eine Anti-Tuberkulose-Therapie gedacht werden.

Es gibt Berichte über Fälle von aktiver Tuberkulose bei Patienten, die während und nach der Behandlung einer latenten Tuberkulose mit Infliximab behandelt wurden.

Alle Patienten müssen darüber informiert werden, bei Anzeichen/Symptomen wie anhaltender Husten, Kräfteverfall, Gewichtsverlust, Nachtschweiß und leichtes Fieber einen Arzt aufzusuchen. Das gilt sowohl für Beschwerden während als auch nach der Infliximab-Behandlung.

Hepatitis-B(HBV)-Reaktivierung

Es gibt Berichte über Fälle einer Reaktivierung einer Hepatitis-B-Infektion bei Patienten, die chronische Träger dieses Virus sind und die mit einem TNF-Antagonisten - einschließlich Infliximab - behandelt wurden. Einige Patienten überlebten die Reaktivierung nicht.

Vor einer Behandlung mit Infliximab sollten alle Patienten auf das Vorliegen einer HBV-Infektion getestet werden. Bei positivem HBV-Test wird ein Konsil bei einem in der Behandlung der Hepatitis B erfahrenen Arzt empfohlen. HBV-Träger sollten während der Behandlung mit Infliximab und bis mehrere Monate nach Therapieende eng auf Anzeichen und Symptome einer aktiven HBV-Infektion hin überwacht werden.

Die Datenlage zu HBV-Trägern, die zur Verhinderung einer HBV-Reaktivierung mit einer antiviralen Therapie in Verbindung mit einem TNF-Antagonisten behandelt wurden, ist bislang unzureichend. Bei Patienten, bei denen es zu einer HBV-Reaktivierung kommt, sollte die Therapie mit Infliximab abgebrochen werden. Gleichzeitig wird die unverzügliche Einleitung einer effektiven antiviralen Therapie mit einer angemessenen supportiven Behandlung empfohlen.

Kinder und Jugendliche

In klinischen Studien hatten Kinder und Jugendliche ein höheres Risiko, an Infektionen zu erkranken als erwachsene Patienten. Deshalb wird vor Behandlungsbeginn mit Infliximab empfohlen, Kinder und Jugendliche mit allen Impfungen gemäß den aktuellen Impfempfehlungen zu impfen.

Während der Infliximab-Behandlung wurden auch bei Kindern, Jugendlichen und jungen Erwachsenen (bis zu 22 Jahre alt) maligne Erkrankungen, auch mit tödlichem Ausgang, beschrieben. Etwa die Hälfte der Malignome waren Lymphome. Die anderen malignen Veränderungen waren sehr unterschiedlicher Genese, darunter seltene maligne Erkrankungen, die in der Regel mit Immunsuppression assoziiert sind. Vor Therapiebeginn mit Infliximab sollte das Risiko für die Entwicklung maligner Erkrankungen bedacht werden.

Während der Behandlung mit Infliximab kam es zu hepatosplenalen T-Zell-Lymphomen. Diese seltene Form des T-Zell-Lymphoms hat einen sehr aggressiven Krankheitsverlauf und endet meistens tödlich. Fast alle diese Patienten wurden begleitend oder unmittelbar vor der Gabe eines TNF-Blockers mit AZA oder 6-MP behandelt. Am häufigsten entwickelte sich ein hepatosplenales T-Zell-Lymphom bei adoleszenten oder jungen erwachsenen Männern mit Morbus Crohn oder Colitis ulcerosa. Das potenzielle Risiko der Kombination von AZA oder 6-MP und Infliximab ist vor Therapiebeginn sorgfältig abzuwägen.

Bei Säuglingen, deren Mütter während der Schwangerschaft Infliximab erhielten, kam es als Folge von BCG-Impfstoffen nach der Geburt zu tödlich verlaufenden disseminierten Bacillus-Calmette-Guérin-Infektionen. Deshalb sollte bei diesen Säuglingen vor Anwendung von Lebendimpfstoffen eine Wartezeit von mindestens 6 Monaten nach der Geburt eingehalten werden.

Wichtige Hinweise

Der durch die Infliximab-Behandlung bedingte relative TNFα-Mangel kann Autoimmunprozesse fördern bzw. auslösen.

TNFα vermittelt Entzündungen und moduliert die zelluläre Immunantwort. Der Faktor ist zudem zur Bekämpfung intrazellulärer Infektionen wichtig. Es gibt Hinweise, dass Abwehrreaktionen des Wirtsorganismus gegen Infektionen bei einigen mit Infliximab behandelten Patienten beeinträchtigt sind.

Infliximab kann die Symptome einer Infektion wie beispielsweise Fieber maskieren. Der frühe Verdacht auf atypische klinische Manifestationen schwerer Infektionen oder auf typische klinische Manifestation seltener und ungewöhnlicher Infektionen ist entscheidend, um Verzögerungen der Diagnosestellung und Behandlung zu verringern. 

Bei ernsthaften systemischen Erkrankungen liegt der Verdacht einer invasiven Pilzinfektion wie Aspergillose, Candidose, Pneumocystose, Histoplasmose, Kokzidioidomykose oder Blastomykose nahe. Diagnostik und Therapie dieser Erkrankungen sollte frühzeitig durch einen erfahrenen Arzt erfolgen. Invasive Pilzinfektionen kommen eher disseminiert als lokal begrenzt vor. Mitunter fallen Antigen- und Antikörpertests auch bei aktiven Infektionen negativ aus. Bei der Auswahl der antimykotischen Therapie sollte sowohl das Risiko durch schwerer Pilzinfektionen als auch die Risiken der antimykotischen Therapie beachtet werden.

Besondere Vorsicht und einer engmaschige Überwachung der Patienten sind erforderlich, wenn von einem biologischen DMARD auf ein anderes gewechselt wird. In einem solchen Fall könnte eine überlappende biologische Aktivität das Risiko für Nebenwirkungen, einschließlich Infektionen, weiter erhöhen.

Mit Infliximab behandelte Patienten erkrankten eher an Lymphomen und Leukämie wie die Normalbevölkerung. Zudem besteht bei Patienten mit langjähriger, hochaktiver, entzündlicher rheumatoider Arthritis ein erhöhtes Grundrisiko für Lymphome und Leukämie. Das erschwert eine verlässliche und sichere Risikoeinschätzung.

Bei Patienten, die mit Infliximab behandelt wurden, gab es Berichte über Fälle von Melanomen und Merkelzell-Karzinomen. Deshalb werden regelmäßige Hautuntersuchungen empfohlen, insbesondere bei Patienten mit Risikofaktoren für Hautkrebs.

Eine Untersuchung legt nahe, dass Frauen mit rheumatoider Arthritis, die mit Infliximab behandelt wurden, ein erhöhtes Risiko für Zervixkarzinomen entwickelt - im Vergleich zu Biologika-naiven Patientinnen oder der allgemeinen Bevölkerung. Deshalb sollten Frauen, die Infliximab erhalten, regelmäßig gynäkologische Vorsorgeuntersuchungen wahrnehmen.

Alle Colitis ulcerosa-Patienten mit erhöhtem Risiko für eine Dysplasie oder ein Kolonkarzinom (zum Beispiel Patienten mit seit langer Zeit bestehender Colitis ulcerosa oder primär sklerosierender Cholangitis) oder einer Dysplasie oder ein Kolonkarzinom in der Anamnese, sollten vor Therapiebeginn und während des Krankheitsverlaufs in regelmäßigen Abständen auf Dysplasien untersucht werden (inklusive Koloskopie und Biopsien gemäß lokalen Empfehlungen). Der Zusammenhang zwischen einer Behandlung mit Infliximab und dem Risiko für die Entwicklung von Dysplasien oder eines Kolonkarzinomsen ist derzeit aber noch unklar.

Wie sicher eine Infliximab-Behandlung bei Patienten ist, die sich einer chirurgischen Maßnahme (einschließlich eines Gelenkersatzes) unterzogen haben, ist nach aktuellem Kenntnisstand noch unklar. Wenn chirurgische Maßnahmen anstehen, sollte jedoch die lange Halbwertszeit von Infliximab in Betracht gezogen werden. Ist ein chirurgischer Eingriff während der Infliximab-Behandlung erforderlich, sind die Patienten hinsichtlich Infektionen genau zu beobachten.

Mitunter spricht ein Patient mit Morbus Crohn nicht auf eine Behandlung mit Infliximab an. Grund dafür könnte eine fixierte fibrotische Striktur sein, die eine chirurgische Behandlung erfordern könnte. Derzeit gibt es keine Hinweise darauf, dass Infliximab fibrotische Strikturen verschlimmert oder verursacht.

Weitere Details zu diesem Wirkstoff können Sie der vorliegenden Fachinformation entnehmen.

Schwangerschaft/Stillzeit

Frauen im gebärfähigen Alter sollten während der Behandlung mit Infliximab adäquate und zuverlässige Empfängnisverhütungsmethoden wählen, um eine eine Schwangerschaft zu vermeiden. Diese sind über mindestens 6 Monate nach der letzten Infliximab-Gabe fortzuführen.

Infliximab sollte während der Schwangerschaft nur dann angewendet werden, wenn eine Behandlung eindeutig erforderlich ist. Mit hoher Wahrscheinlichkeit erhöht Infliximab bei Neugeborenen von mit Infliximab behandelten Müttern nicht das Risiko für Fehlbildungen. Unterschiedliche Beobachtungsstudie zeigen jedoch bei diesen Säuglingen ein erhöhtes Risiko für Sectio-Geburten, Frühgeburt, zu geringe Größe für das Gestationsalter und niedriges Geburtsgewicht (unabhängig, ob Infliximab alleine oder mit Immunmodulatoren/Kortikosteroiden gegeben wurde) - im Vergleich zu Frauen, die nur Immunmodulatoren und/oder Kortikosteroide erhalten hatten.

Möglicherweise beeinflusst Infliximab während der Schwangerschaft die normale Immunantwort des Neugeborenen. Mausexperimentelle Studien mit einem analogen Antikörper, der die funktionelle Aktivität des murinen TNFα-selektiv hemmt, lieferten keinen Hinweis auf eine maternale Toxizität, eine Embryotoxizität oder eine Teratogenität.

Infliximab ist plazentagängig. Der Antikörper und wurde bis zu 6 Monaten nach der Geburt im Serum von Säuglingen nachgewiesen. Das kann mit einem erhöhten Infektionsrisiko des Neugeborenen assoziiert sein, einschließlich schwerwiegender disseminierter Infektionen mit tödlichem Ausgang. Zudem gab es Fälle von Agranulozytose.

Die Gabe von Lebendimpfstoffen wie den BCG-Impfstoff an Säuglinge, die in utero Infliximab ausgesetzt waren, wird bis 6 Monate nach der Geburt nicht empfohlen.

Derzeit ist nicht bekannt, ob Infliximab in die Muttermilch ausgeschieden oder nach der Aufnahme systemisch resorbiert wird. Da aber Humanimmunglobuline in die Muttermilch übergehen, dürfen Frauen nach der Infliximab-Behandlung mindestens 6 Monate lang nicht stillen.

Bislang gibt es nur unzureichende präklinische Daten, um den Einfluss von Infliximab auf Fertilität und Fortpflanzungsfähigkeit zu beurteilen.

Anwendungshinweise

Besondere Vorsichtsmaßnahmen

Die Anwendung von Infliximab bei chronischen Infektionen bzw. rezidivierenden Infektionen in der Anamnese, einschließlich begleitender immunsuppressiver Therapien, sollte sorgfältig überdacht werden. Patienten sind auf mögliche Risikofaktoren für Infektionen und deren Vermeidung hinzuweisen.

Bei bestehenden Risikofaktoren für eine invasive Pilzinfektion sind Nutzen und Risiko einer Infliximab-Behandlung vor deren Beginn sorgfältig abzuwägen. Das gilt insbesondere für Patienten, die in Regionen gewohnt haben oder in Gebiete gereist sind, in denen invasive Pilzinfektionen wie Histoplasmose, Kokzidioidomykose oder Blastomykose endemisch vorkommen.

Bei Patienten mit Morbus Crohn mit Fistelbildung und akut eitrigen Fisteln muss vor Therapiebeginn mit Infliximab eine mögliche Infektionsquelle, insbesondere ein Abszess, ausgeschlossen werden.

Die gemeinsame Gabe von Infliximab und Anakinra wird nicht empfohlen. In klinischen Studien wurden bei der kombinierten Behandlung mit Anakinra und Etanercept (ein anderer TNFα-Blocker) ernsthafte Infektionen und Neutropenie beobachtet. Es gab mit der Kombinationsbehandlung keinen zusätzlichen klinischen Nutzen - verglichen mit der alleinigen Gabe von Etanercept. Die bei der gemeinsamen Etanercept- und Anakinra-Therapie auftretenden Nebenwirkungen lassen die gleichen Toxizitäten vermuten, die auch durch die Kombination von Anakinra und anderen TNFα-Blockern entstehen können.

In klinischen Studien war die gleichzeitige Gabe von TNF-Antagonisten und Abatacept mit einem erhöhten Risiko für Infektionen (einschließlich schwerwiegenden Infektionen) assoziiert - verglichen mit der alleinigen Gabe eines TNF-Antagonisten. Darüber hinaus gab es keinen erhöhten klinischen Nutzen. Deshalb wird die Kombination von Infliximab und Abatacept auch nicht empfohlen.

Derzeit gibt es nur unzureichende Informationen zur gleichzeitigen Anwendung von Infliximab mit anderen Biologika, die zur Behandlung derselben Erkrankungen wie Infliximab eingesetzt werden. Aufgrund eines möglicherweise erhöhten Risikos von Infektionen und anderen potenziellen pharmakologischen Interaktionen wird von der gleichzeitigen Anwendung von Infliximab mit diesen biologischen Arzneimitteln abgeraten.

Bislang gibt es nur begrenzte Daten, wie mit TNF-Blockern behandelte Patienten auf Impfungen mit Lebendimpfstoffen ansprechen. Das gilt ebenso für eine Sekundärübertragung von Infektionen durch Lebendimpfstoffe. Lebendimpfstoffe können klinische Infektionen, einschließlich disseminierter Infektionen, hervorrufen. Die gleichzeitige Anwendung von Lebendimpfstoffen mit Infliximab wird nicht empfohlen.

Andere Anwendungen von infektiösen therapeutischen Agenzien wie attenuierten Bakterien (zum Beispiel Blaseninstillation mit BCG zur Krebsbehandlung) könnten ebenfalls klinische Infektionen, einschließlich disseminierter Infektionen, bedingen. Daher wird empfohlen, infektiöse therapeutische Agenzien nicht gleichzeitig mit Infliximab zu verabreichen.

Besondere Vorsicht ist für eine Behandlung von Patienten mit einem erhöhten Risiko für maligne Erkrankungen infolge starken Rauchens angezeigt. In einer exploratorischen, klinischen Studie zur Beurteilung der Anwendung von Infliximab bei Patienten mit mittelschwerer bis schwerer chronisch-obstruktiver Lungenerkrankung (COPD) kam es bei den mit Infliximab behandelten Patienten öfter zu malignen Erkrankungen – verglichen mit Patienten in der Kontrollkohorte. Alle Patienten waren starke Raucher.

Möglicherweise erhöht Infliximab das Risiko für die Entwicklung von Lymphomen oder anderen Malignomen. Bei malignen Erkrankungen in der Anamnese oder bei Patienten, die eine maligne Erkrankung entwickeln und weiterbehandelt werden sollen, sollte eine Infliximab-Therapie mit Bedacht gewählt werden.

Besondere Vorsicht ist auch bei Psoriasis sowie Patienten mit einer extensiven immunsuppressiven Therapie oder längerfristigen PUVA-Behandlung in der Vorgeschichte geboten.

Infliximab ist bei leichter Herzinsuffizienz (NYHA-Klasse I/II) nur vorsichtig und bei regelmäßiger Überwachung der Patienten anzuwenden. Infliximab darf nicht weiter gegeben werden, die neue kardial bedingte Symptome hinzukommen oder sich die Beschwerden der Herzinsuffizienz verschlechtern.

Patienten ab dem 65. Lebensjahr entwickelten unter Infliximab häufiger schwere Infektionen als jüngere Patienten. Mitunter verlief die Infektion auch letal. Deshalb muss das Infektionsrisiko bei älteren Patienten besonders beachtet werden.

Unterbrechung und Abbruch der Behandlung

Akute infusionsbedingte Reaktionen, einschließlich anaphylaktischer Reaktionen, sind während der Infusion innerhalb von Sekunden, aber auch innerhalb von wenigen Stunden nach der Infusion möglich. Bei akuten infusionsbedingten Reaktionen ist die Infusion sofort zu unterbrechen. Bei jeder Infusion muss eine Notfallausrüstung, mit beispielsweise Adrenalin, Antihistaminika, Kortikosteroiden und geeignete Instrumente für eine künstliche Beatmung, vorhanden sein. Mitunter kann eine Vorbehandlung mit einem Antihistaminikum, Hydrokortison und/oder Paracetamol zur Verhinderung leichter und vorübergehender Zwischenfälle sinnvoll sein.

Während der Behandlung mit Infliximab können sich Antikörper gegen den Wirkstoff entwickeln, die mit einer erhöhten Häufigkeit für Infusionsreaktionen assoziiert sind. Selten waren die Infusionsreaktionen schwerwiegend. Bei schweren Reaktionen muss unverzüglich eine symptomatische Behandlung eingeleitet werden. Weitere Infliximab-Infusionen dürfen nicht gegeben werden.

Es gibt Informationen über einen Zusammenhang zwischen der Bildung von Antikörpern gegen Infliximab und einem kürzeren therapeutischen Ansprechen. Die gleichzeitige Gabe von Immunmodulatoren verringerte die Inzidenz an Antikörpern gegen Infliximab. Zudem traten bei dieser Kombination weniger häufig Infusionsreaktionen auf. Der Effekt immunmodulatorischer Begleittherapeutika war bei intervallweise behandelten Patienten ausgeprägter als bei Patienten, die eine Erhaltungstherapie erhielten. Werden Immunsuppressiva vor oder während der Behandlung mit Infliximab abgesetzt, besteht ein höheres Risiko der Antikörper-Bildung. Antikörper gegen Infliximab sind nicht immer in Serumproben nachweisbar.

Mit TNF-Blockern behandelte Patienten entwickeln leichter schwere Infektionen.Entwickelt sich während der Behandlung mit Infliximab eine neue Infektion, müssen die Patienten engmaschig überwacht und vollständig diagnostisch beurteilt werden. Die Gabe von Infliximab ist bei schwerer Infektion oder Sepsis auszusetzen. Zudem muss eine geeignete antimikrobielle oder antifungale Therapie erfolgen, bis die Infektion unter Kontrolle ist.

Während der Behandlung mit Infliximab kam es zu Fällen von Tuberkulose und anderen bakteriellen Infektionen (einschließlich Sepsis und Pneumonie), invasiven Pilzinfektionen sowie zu viralen und anderen opportunistische Infektionen. Einige davon verliefen letal. Die häufigsten opportunistischen Infektionen mit einer Mortalitätsrate größer als 5 Prozent schließen Pneumocystose, Candidose, Listeriose und Aspergillose ein.

Während einer Infliximab-Behandlung können sich ein Ikterus und/oder eine nicht infektiöse Hepatitis, auch mit Merkmalen einer Autoimmunhepatitis, entwickeln. Zudem gab es isolierte Fälle von Leberversagen, die zu Lebertransplantation oder zum Tod führten. Bei Symptomen oder Anzeichen einer Leberfunktionsstörung sind diagnostische Mittel hinsichtlich einer Leberschädigung erforderlich. Bei bestätigtem Ikterus und/oder ALT-Erhöhungen um mindestens das Fünffache des oberen Normalwertes, sollte Infliximab abgesetzt werden. Gleichzeitig ist eine umfassende Untersuchung der Abweichung einzuleiten.

TNF-Blocker, einschließlich Infliximab, stehen mit dem erstmaligen Auftreten einer demyelinisierenden Erkrankung des Zentralnervensystems (einschließlich Multiple Sklerose) sowie mit einer peripheren demyelinisierenden Erkrankung (einschließlich des Guillain-Barré-Syndroms) in Verbindung. Zudem kann sich während der Behandlung der klinische Zustand einer solchen Erkrankung verschlechtern. Bei vorbestehenden oder kürzlich diagnostizierter demyelinisierender Erkrankungen muss vor Therapiebeginn mit Infliximab das Nutzen- Risiko-Verhältnis der Anti-TNF-Behandlung sorgfältig abgewogen werden. Wenn sich diese Erkrankungen entwickeln, muss Infliximab möglicherweise abgesetzt werden.

Mit Infliximab behandelte Patienten haben ein möglicherweise erhöhtes Risiko für die Entstehung maligner Erkrankungen. Bei neu diagnostizierten Dysplasien müssen Risiko und Nutzen einer weiteren Infliximab-Gabe individuell und sorgfältig geprüft werden. Möglicherweise ist ein Therapieabbruch zu erwägen.

Ein Abbruch der Infliximab-Therapie sollte bei bestätigten erheblichen hämatologischen Auffälligkeiten erwogen werden. Dazu zählen unter anderem Panzytopenie, Leukopenie, Neutropenie und Thrombozytopenie. Patienten müssen informiert werden, bei Anzeichen und Symptomen, die auf eine Blutdyskrasie hindeuten, unverzüglich einen Arzt zu konsultieren. Das gilt insbesondere bei:

• anhaltendem Fieber
• Hämatomen
• Blutungen
• Blässe.