Lamotrigin

Anwendung

Der Wirkstoff Lamotrigin ist ein Antiepileptikum zweiter Generation. Es wird vor allem in der Therapie von Epilepsien eingesetzt. Wichtige Anwendungsgebiete sind Grand-Mal-Anfälle sowie fokale und psychomotorische Anfälle bei Patienten ab 12 Jahren. Bei fokalen Epilepsien ist es Mittel erster Wahl, bei Absence-Epilepsien und myoklonalen Anfällen Mittel zweiter Wahl. Für das Lennox-Gastaut-Syndrom darf Lamotrigin bereits ab dem 2. Lebensjahr angewendet werden. Als Antiepileptikum kann es entweder in Form einer Monotherapie eingesetzt werden oder als ergänzendes Arzneimittel zu anderen Präparaten.

Ferner wird Lamotrigin gegen Depressionen und in der Langzeitprophylaxe von bipolaren Störungen angewendet, wenn eine Vorbeugung mit Lithium nicht möglich oder nicht ausreichend wirksam ist.

Off-Label wird Lamotrigin mitunter zur Linderung der Symptome von Parkinson, Chorea Huntington und Migräne angewendet.

Wirkmechanismus

Lamotrigin gehört zur Wirkstoffgruppe der Antiepileptika der zweiten Generation. Es entfaltet seine Wirkung aber auf andere Weise als viele der herkömmlichen Antiepileptika. Üblicherweise wirken diese Medikamente gegen Epilepsien, indem sie direkt oder indirekt die Konzentration von Gammaaminobuttersäure (GABA) erhöhen und so eine krampflösende Wirkung vermitteln.

Lamotrigin hingegen fördert die Inaktivierung spannungsabhängiger Natrium- und Calciumkanäle in den Nervenzellen. Das dämpft die Erregbarkeit der Nervenzellen und verhindert gleichzeitig die Freisetzung der erregenden Neurotransmitter Aspartat und Glutamat. In der Folge wird die Erregungskaskade von vielen epileptischen Anfällen unterbrochen.

Die positiven Effekte von Lamotrigin auf psychische Erkrankungen, motorische Störungen und Schmerzen werden vermutlich ebenfalls durch die verringerte Reizweiterleitung verursacht.

Pharmakokinetik

Resorption

• Lamotrigin wird nach oraler Gabe rasch und nahezu vollständig aus dem Gastrointestinaltrakt aufgenommen.
• Ein klinisch relevanter First-Pass-Effekt besteht nicht.
• Maximale Plasmakonzentrationen werden im Mittel etwa 2,5 Stunden nach Einnahme erreicht.
• Die Nahrungsaufnahme verzögert den Zeitpunkt der maximalen Konzentration geringfügig, ohne das Ausmaß der Resorption zu beeinflussen.
• Die Steady-State-Konzentrationen zeigen eine hohe interindividuelle, aber geringe intraindividuelle Variabilität.

Verteilung

• Etwa 55 % des Wirkstoffs sind an Plasmaproteine gebunden.
• Eine klinisch relevante Verdrängung aus der Proteinbindung mit konsekutiver Toxizitätssteigerung gilt als unwahrscheinlich.
• Das Verteilungsvolumen liegt im Bereich von etwa 0,92 bis 1,22 l/kg.
• Die Pharmakokinetik von Lamotrigin zeigt bis zur höchsten untersuchten Einzeldosis von 450 mg ein lineares Verhalten.

Metabolismus

• Der Metabolismus erfolgt überwiegend hepatisch durch UDP-Glucuronyltransferasen.
• Lamotrigin kann seinen eigenen Abbau in begrenztem Umfang dosisabhängig induzieren.
• Hinweise auf eine relevante Beeinflussung der Pharmakokinetik anderer Antiepileptika durch Lamotrigin bestehen nicht.
• Klinisch bedeutsame Wechselwirkungen mit Arzneimitteln, die über Cytochrom-P450-Enzyme metabolisiert werden, sind unwahrscheinlich.

Elimination

• Die scheinbare Clearance beträgt bei gesunden Erwachsenen im Steady State etwa 39 ml/min.
• Die Elimination erfolgt hauptsächlich nach Metabolisierung mit anschließender renaler Ausscheidung der glucuronidierten Metaboliten.
• Weniger als 10 % der Dosis werden unverändert über den Urin ausgeschieden, etwa 2 % über die Fäzes.
• Clearance und Halbwertszeit sind dosisunabhängig.
• Die mittlere Plasmahalbwertszeit liegt bei gesunden Erwachsenen bei etwa 33 Stunden, mit großer interindividueller Spannbreite.
• Bei Patienten mit Gilbert-Meulengracht-Syndrom ist die Clearance im Mittel reduziert, verbleibt jedoch im Bereich der Allgemeinbevölkerung.
• Die Halbwertszeit wird wesentlich durch Begleitmedikation beeinflusst: Enzyminduktoren verkürzen sie deutlich, während Valproat sie erheblich verlängert.

Dosierung

Lamotrigin wird überwiegend in Tablettenform angewendet. Die angebotenen Dosierungen sind 5 mg, 25 mg, 50 mg, 100 mg und 200 mg. Die Dosierung wird an das Alter der Patienten angepasst und langsam auf die Ziel- oder Erhaltungsdosis gesteigert. Man unterscheidet zwischen einer Monotherapie mit Lamotrigin oder einer Zusatztherapie von Lamotrigin mit weiteren antiepileptisch wirkenden Medikamenten.

Epilepsien

Bei einer Monotherapie erhalten Erwachsene in der ersten und zweiten Woche einmal täglich 25 mg Lamotrigin pro Tag. In der dritten und vierten Woche wird die Therapie auf einmal täglich 50 mg gesteigert, bis die Ziel- oder Erhaltungsdosis von 100 bis 200 mg pro Tag, als Einzeldosis oder in zwei Einzeldosen aufgeteilt, erreicht ist. Dosissteigerungen sollten im Abstand von ein bis zwei Wochen angesetzt werden und maximal 50 bis 100 mg betragen. In Einzelfällen können Erhaltungsdosen von 500 mg pro Tag notwendig sein, um den notwendigen Erfolg zu erzielen.

Kinder und Jugendliche zwischen zwei und zwölf Jahren erhalten als Monotherapie bei typischer Absence-Epilepsie in Woche eins und zwei 0,3 mg pro Kilogramm Körpergewicht und Tag. In der dritten und vierten Woche wird die Dosis auf 0,6 mg pro Kilogramm Körpergewicht und Tag erhöht. Anschließend kann die Dosis in Schritten von maximal 0,6 mg/kg/Tag alle ein bis zwei Wochen erhöht werden, bis entweder der gewünschte Effekt erreicht wurde oder eine Erhaltungsdosis von 1 bis 10 mg/kg/Tag erreicht ist. Die Medikation kann einmal täglich erfolgen oder in zwei Einzeldosen aufgeteilt werden.

Wird Lamotrigin als Zusatztherapie eingesetzt, ist die Dosierung abhängig von der Kombination mit anderen Arzneimitteln.

Bipolare Störungen

Bei bipolaren Störungen ist eine Behandlung mit Lamotrigin ab dem 18. Lebensjahr möglich. Für eine Monotherapie wird mit Dosen von einmal täglich 25 mg in Woche eins und zwei begonnen. Ab der dritten Woche wird die Dosierung auf 50 mg pro Tag erhöht, entweder einmal täglich oder als zwei Einzeldosen aufgeteilt. Ab der fünften Woche werden 100 mg pro Tag empfohlen, bis in der sechsten Woche die stabilisierende Zieldosis von 200 mg pro Tag erreicht ist. In klinischen Studien wurden zum Teil Dosen von 100 bis 400 mg/Tag eingesetzt, bis der gewünschte Effekt erreicht war.

Für Kinder und Jugendliche unter 18 Jahren liegen keine ausreichenden Daten vor. Eine Gabe von Lamotrigin wird deshalb nicht empfohlen, um bipolare Störungen zu behandeln.

Nebenwirkungen

Zu den häufigsten Nebenwirkungen von Lamotrigin zählen Hautreaktionen mit Ausschlägen, Fleckenbildungen und Juckreiz sowie Sehstörungen, Müdigkeit, Kopfschmerzen, Schwindel, starke Reizbarkeit und Aggressivität. Häufige Nebenwirkungen von Lamotrigin sind sedierende wie psychomotorisch aktivierende Effekte, Magen-Darm-Beschwerden sowie Rücken- und Gelenkschmerzen.

Eine schwerwiegende Nebenwirkung ist das DRESS-Syndrom (Drug Rash with Eosinophilia and Systemics Symptoms). Dabei handelt es sich um eine seltene heftige Medikamentenreaktion, die meist zwei bis spätestens 8 Wochen nach Therapiebeginn mit Fieber, starken Gelenkschmerzen und Hautausschlägen sowie Funktionsstörungen von Nieren und Leber einhergeht. Andere Wirkstoffe, die ein DRESS-Syndrom auslösen können, sind beispielsweise Allopurinol, Carbamazepin, Dapson und Phenytoin. In gut 10 % der Fälle verläuft das DRESS-Syndrom tödlich.

Im Folgenden sind Nebenwirkungen von Lamotrigin nach ihrer Häufigkeit aufgelistet.

Sehr häufig

• Kopfschmerzen
• Hautausschlag.

Häufig

• Aggressivität, Reizbarkeit
• Somnolenz
• Schwindel
• Tremor
• Insomnie
• Agitiertheit
• Übelkeit, Erbrechen, Diarrhö, Mundtrockenheit
• Arthralgie
• Müdigkeit
• Schmerzen
• Rückenschmerzen.

Gelegentlich

• Ataxie
• Diplopie
• Verschwommensehen.

Selten

• Nystagmus
• aseptische Meningitis
• Konjunktivitis
• Stevens-Johnson-Syndrom.

Sehr selten

• Blutbildveränderungen einschließlich Neutropenie, Leukopenie, Anämie, Thrombozytopenie, Panzytopenie, aplastischer Anämie und Agranulozytose
• Überempfindlichkeitssyndrom (einschließlich Symptomen wie Fieber, Lymphadenopathie, Gesichtsödem, abnorme Blut- und Leberwerte, disseminierte intravaskuläre Gerinnung, Multiorganversagen)
• Verwirrtheit
• Halluzinationen
• Tics
• Standunsicherheit
• Bewegungsstörungen
• Verschlimmerung der Parkinson-Krankheit
• extrapyramidale Nebenwirkungen
• Choreoathetose
• Zunahme der Anfallsfrequenz
• Leberversagen
• Leberfunktionsstörungen
• erhöhte Leberfunktionswerte
• toxisch epidermale Nekrolyse
• Lupus-ähnliche Reaktionen.

Nebenwirkungen mit unbekannter Häufigkeit

• Lymphadenopathie
• Arzneimittelexanthem mit Eosinophilie und systemischen Symptomen (DRESS).

Wechselwirkungen

Bekannte Wechselwirkungen treten bei folgenden Wirkstoffen auf und machen unter Umständen eine Dosisanpassung notwendig:

• Kontrazeptiva mit Ethinylestradiol oder Levonorgestrel → erhöhte Clearance von Lamotrigin um ca. das Zweifache.
• Valproat → erhöhte Halbwertszeit von Lamotrigin
• Phenytoin, Carbamazepin, Phenobarbital, Primidon, Rifampicin, Lopinavir/Ritonavir, Ethinylestradiol/Levonorgestrel-Kombinationen, Atazanavir/Ritonavir → beschleunigter Abbau von Lamotrigin
• Carbamazepin → mögliches Auftreten von zentralnervösen Störungen; verschwindet nach Dosisreduktion von Carbamazepin
• Oxcarbazepin → möglicherweise erniedrigte Lamotrigin-Spiegel
• Topiramat → Anstieg der Topiramatkonzentration
• Olanzapin → um 20 bis 24 % reduzierte AUC  und C_max von Lamotrigin möglich.

Kontraindikation

Bei einer Überempfindlichkeit gegen Lamotrigin oder sonstige Bestandteile des jeweiligen Präparates ist die Anwendung von Lamotrigin kontraindiziert.

Schwangerschaft/Stillzeit

Behandlungen mit Lamotrigin erhöhen das Risiko von kongenitalen Fehlbildungen. Eine Beratung durch den Facharzt wird empfohlen. Ist eine fortgeführte Therapie mit Lamotrigin während der Schwangerschaft notwendig, sollte die niedrigste mögliche Dosis gewählt werden. Unter Umständen ist auch eine zusätzliche Gabe von Folsäure ratsam. Da der Plasmaspiegel von Lamotrigin durch die Schwangerschaft und Entbindung beeinflusst werden kann, werden ebenfalls regelmäßige Kontrollen empfohlen. 

Stillzeit

Da Lamotrigin in die Muttermilch übergeht, sollten Nutzen und Risiken des Stillens unter Lamotrigintherapie sorgfältig abgewogen werden. Der Säugling muss hinsichtlich möglicher Nebenwirkungen überwacht werden.

Verkehrstüchtigkeit

Da sich die Lamotrigintherapie bei jedem Patienten unterschiedlich auswirkt, muss das Risiko jeweils im Arzt-Patienten-Gespräch abgewogen werden und gesetzliche Regulationen zur Anfallsfreiheit eingehalten werden.

Weitere Informationen können Sie der jeweiligen Fachinformation entnehmen.

Anwendungshinweise

Folgende Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen sind bei der Anwendung von Lamotrigin zu beachten:

• Hautreaktionen: Unter Lamotrigin treten insbesondere innerhalb der ersten acht Behandlungswochen Hautausschläge auf. Die meisten sind mild und selbstlimitierend, es wurden jedoch auch schwere und potenziell lebensbedrohliche Reaktionen wie Stevens-Johnson-Syndrom (SJS), toxisch-epidermale Nekrolyse (TEN) oder Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms (DRESS) beobachtet, die ein sofortiges Absetzen und häufig eine stationäre Behandlung erfordern.
• Erhöhtes Risiko bei Kindern: Kinder weisen im Vergleich zu Erwachsenen ein höheres Risiko für schwere Hautreaktionen auf. Frühe Symptome können fälschlich als Infektion interpretiert werden. Bei Auftreten von Hautausschlag und Fieber ist eine arzneimittelbedingte Ursache stets in Betracht zu ziehen.
• Risikofaktoren für Hautausschläge: Das Risiko steigt bei zu hohen Anfangsdosen, zu schneller Dosissteigerung und bei gleichzeitiger Anwendung von Valproat. Patienten mit früheren allergischen Reaktionen oder Hautausschlägen unter anderen Antiepileptika sind ebenfalls stärker gefährdet.
• Genetische Prädisposition: Bei Trägern des HLA-B*1502-Allels, insbesondere bei Personen asiatischer Herkunft, besteht ein erhöhtes Risiko für schwere Hautreaktionen. Die Anwendung sollte hier besonders sorgfältig abgewogen werden.
• Konsequenzen bei Hautreaktionen: Jeder neu auftretende Hautausschlag erfordert eine sofortige ärztliche Abklärung. Lamotrigin ist umgehend abzusetzen, sofern kein eindeutiger anderer Auslöser vorliegt. Nach schweren Hautreaktionen wie SJS, TEN oder DRESS darf Lamotrigin nicht erneut angewendet werden.
• Systemische Überempfindlichkeitsreaktionen: DRESS kann auch ohne initialen Hautausschlag auftreten und sich durch Fieber, Lymphknotenschwellungen, Gesichtsödeme sowie Organbeteiligungen äußern. Bei entsprechenden Symptomen ist Lamotrigin sofort abzusetzen.
• Aseptische Meningitis: In seltenen Fällen wurde eine aseptische Meningitis berichtet. Nach erneuter Gabe kam es teils zu raschem und schwererem Wiederauftreten. Patienten mit dieser Reaktion dürfen Lamotrigin nicht erneut einnehmen.
• Photosensibilität: Photosensitivitätsreaktionen wurden beschrieben. Eine Assoziation mit hohen Dosierungen oder schneller Aufdosierung wird diskutiert. Bei entsprechenden Symptomen sollte ein Therapieabbruch erwogen werden oder konsequenter Lichtschutz erfolgen.
• Hämophagozytische Lymphohistiozytose: HLH kann innerhalb der ersten Behandlungswochen auftreten und lebensbedrohlich verlaufen. Bei Fieber, Hautausschlag, neurologischen Symptomen oder Organvergrößerungen ist sofort zu handeln und Lamotrigin abzusetzen.
• Suizidgedanken und klinische Verschlechterung: Unter Antiepileptika, einschließlich Lamotrigin, wurden suizidale Gedanken und Verhaltensweisen beobachtet. Patienten sind insbesondere zu Therapiebeginn und bei Dosisänderungen engmaschig zu überwachen.
• Bipolare Störung: Bei Patienten mit bipolarer Störung kann es zu einer Verschlechterung depressiver Symptome oder zum Auftreten von Suizidalität kommen. Eine sorgfältige Verlaufskontrolle ist erforderlich.
• Wechselwirkungen mit hormonellen Kontrazeptiva: Östrogenhaltige Kontrazeptiva können die Lamotriginspiegel deutlich senken und die Wirksamkeit beeinträchtigen. Umgekehrt kann Lamotrigin die kontrazeptive Sicherheit vermindern. Zyklusabhängige Schwankungen der Lamotriginspiegel sind möglich.
• Folsäurestoffwechsel: Lamotrigin hemmt geringfügig die Dihydrofolatreduktase. Klinisch relevante Auswirkungen auf den Folsäurestatus wurden bislang nicht beobachtet, sind bei Langzeittherapie jedoch zu berücksichtigen.
• Nierenfunktionsstörungen: Bei eingeschränkter Nierenfunktion ist Vorsicht geboten, da sich Metaboliten anreichern können.
• Kardiale Risiken: Lamotrigin kann bei vorbestehenden Herzerkrankungen die ventrikuläre Reizleitung beeinflussen und proarrhythmisch wirken. Bei strukturellen oder funktionellen Herzerkrankungen ist eine sorgfältige Nutzen-Risiko-Abwägung erforderlich, gegebenenfalls unter kardiologischer Mitbeurteilung.
• Absetzen der Therapie bei Epilepsie: Ein abruptes Absetzen kann Rebound-Anfälle auslösen. Die Dosis ist in der Regel schrittweise zu reduzieren, sofern keine sicherheitsrelevanten Gründe für einen sofortigen Abbruch bestehen.
• Verschlechterung der Anfallssituation: In Einzelfällen kann es zu einer Zunahme der Anfallshäufigkeit oder zur Verstärkung bestimmter Anfallsformen, insbesondere myoklonischer Anfälle, kommen.
• Kinder und Jugendliche: Zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen liegen nur begrenzte Daten vor, insbesondere hinsichtlich langfristiger Entwicklung, Wachstum und Reifung.
• Besondere Hinweise bei psychiatrischen Erkrankungen: Bei Kindern und Jugendlichen mit depressiven Erkrankungen ist das Risiko für suizidales Verhalten unter psychotroper Medikation erhöht und erfordert besondere Aufmerksamkeit.

Alternativen

Andere Vertreter der gleichen Klasse unter den Antiepileptika:

• Levetiracetam
• Brivaracetam
• Gabapentin
• Pregabalin.