Lenalidomid

Anwendung

Lenalidomid wird bei verschiedenen Erkrankungen des lymphatischen Systems im Rahmen einer Monotherapie oder Kombinationstherapie bei erwachsenen Patienten eingesetzt.

Multiples Myelom

• Lenalidomid ist bei multiplem Myelom für die Erhaltungstherapie nach autologer Stammzelltransplantation indiziert.
• Ist eine Stammzelltransplantation nicht möglich, kann Lenalidomid in Kombination mit Dexamethason oder mit einem Glucocorticoid und weiteren antiproliferativen Wirkstoffen (Dexamathason/Bortezomib, Prednison/Melphalan) eingesetzt werden.
• Die Applikation von Lenalidomid in Kombination mit Dexamethason ist darüber hinaus indiziert für Patienten mit multiplem Myelom, die bereits mindestens eine vorausgegangene Therapie erhalten haben.

Weitere Indikationsgebiete

• Lenalidomid wird als Monotherapie bei rezidiviertem oder refraktärem Mantelzell-Lymphom oder in Kombination mit Rituximab bei vorbehandeltem follikulärem Lymphom eingesetzt.
• Zur Therapie myelodysplastischer Syndrome ist Lenalidomid als Monotherapie indiziert, vorausgesetzt eine isolierte 5q-Deletion liegt vor und alternative Behandlungen sind nicht angemessen oder nicht ausreichend.

Anwendungsart

Die Einnahme von Lenalidomid erfolgt oral in Form einer Hartkapsel (2,5 mg, 5 mg, 7,5 mg, 10 mg, 15 mg, 20 mg oder 25 mg). Diese sollte immer zur gleichen Zeit ungeöffnet und unzerkaut mit Wasser, mit oder ohne Mahlzeit eingenommen werden. Zusätzlich sollten die Kapseln vorsichtig aus der Blisterpackung entnommen werden, um ein Zerbrechen oder Verformen zu vermeiden.

Die Dosierungen müssen anhand der Indikation und klinischen Befunden festgelegt und ggf. angepasst werden.

Generell muss die Therapie mit Lenalidomid von einem Arzt überwacht werden, der Erfahrung in der Anwendung von Krebstherapeutika hat.

Wirkmechanismus

Lenalidomid wirkt als Immunmodulator, indem es die Casein-Kinase CK1α sowie die Transkriptionsfaktoren Ikaros (IKZF1) und Aiolos (IKZF3), die für die Differenzierung und das Überleben von B-Zellen von zentraler Bedeutung sind, reguliert. Die Regulation basiert auf der Ubiquitinylierung durch die CRL4CRBN E3 Ubiquitin Ligase, welche aus mehreren Proteinen besteht (DDB1, CUL4A, ROC1, CRBN). Bindet Lenalidomid an Cereblon (CRBN), so werden spezifisch die genannten Transkriptionsfaktoren Ikaros (IKZF1) und Aiolos (IKZF3) sowie die CK1α zur CRL4CRBN E3 Ubiquitin Ligase rekrutiert und ubiquitinyliert, was den proteasomalen Abbau dieser Proteine induziert. Fehlen die für B-Zellen überlebenswichtigen Transkriptionsfaktoren, wird der programmierte Zelltod (Apoptose) eingeleitet.Darüber hinaus steigert Lenalidomid die IL-2 Produktion in T-Lymphozyten und verstärkt die NK- und T-Zell-abhängige Immunabwehr.

Bei MDS del (5q) wird durch Lenalidomid gezielt die Apoptose des abnormalen Klons induziert (dabei spielt die Casein-Kinase CK1α eine Rolle).

Beim follikulären Lymphom wird unter gleichzeitiger Anwendung von Rituximab die antikörpervermittelte Zytotoxizität (ADCC) und die direkte Tumorapoptose erhöht.

Ein weiterer Effekt von Lenalidomid ist die Hemmung der Angiogenese, die auf eine Hemmung der Migration und Adhäsion von Endothelzellen, eine erhöhte Hämoglobinproduktion durch CD34+ hämatopoetische Stammzellen und eine verringerte Bildung proinflammatorischer Zytokine zurückzuführen ist.

Pharmakokinetik

Resorption

• Lenalidomid liegt als razemisches Gemisch in der Formulierung vor.
• Die relative Verfügbarkeit des S-Enantiomers beträgt im Plasma ca. 56%, die des R-Enantiomers ca. 44%.
• Lenalidomid wird nüchtern eingenommen rasch absorbiert und die maximale Plasmakonzentration cmax wird nach 0,5-2 Stunden erreicht.
• Die gleichzeitige Einnahme zu fett- und kalorienreichen Mahlzeiten vermindert die Resorption (ca. 50%-ige Abnahme von cmax ist zu erwarten), die Wirksamkeits- und Sicherheitsstudien basieren allerdings auf Daten, bei denen Lenalidomid unabhängig zur Nahrungsaufnahme eingenommen wurde.

Verteilung

• Lenalidomid wird nur zu einem geringen Teil an Plasmaproteine gebunden (zwischen 23-29%).
• Wird eine Tagesdosis von 25 mg Lenalidomid eingenommen, so geht Lenalidomid zu < 0,01% der Dosis in die menschliche Samenflüssigkeit über und ist in der Regel 3 Tage nach dem Absetzen von Lenalidomid nicht mehr in der Samenflüssigkeit nachweisbar.

Metabolismus

• Es gibt keine Daten, die darauf hinweisen, dass Lenalidomid mit Cytochrom-P450-Enzymen und anderen Substraten wechselwirkt (Lenalidomid selbst ist kein Substrat von CYP-Enzymen, UGT1A1, BCRP, MRP-Transportern, OAT, OATP1B1, OCT, MATE, OCTN).
• Lenalidomid wird nur geringfügig zu Hydroxy-Lenalidomid und N-Acetyl-Lenalidomid metabolisiert (82% der Dosis werden unverändert eliminiert).

Elimination

• Lenalidomid wird hauptsächlich renal eliminiert (90% der Gesamt-Clearance), nur 4% werden über die Fäzes ausgeschieden. 
• Die Plasmahalbwertszeit liegt bei Dosierungen von 5 bis 25 mg/Tag bei 3 bis 5 Stunden.
• Die renale Clearance von Lenalidomid übersteigt die glomeruläre Filtrationsrate, weshalb Lenalidomid zumindest in gewissem Umfang aktiv sezerniert wird.

Ältere Patienten

• Es gibt keine Hinweise auf eine Beeinträchtigung der Plasmaexposition von Lenalidomid durch das Lebensalter.
• Mit dem Alter abnehmende Nierenfunktionen können Einfluss auf die Eliminierung haben, entsprechend sollten bei vorliegenden Nierenfunktionsstörungen ggf. Dosisanpassungen vorgenommen werden und die Nierenfunktion regelmäßig überwacht werden.

Eingeschränkte Nierenfunktion

• Studienergebnisse zeigen, dass mit abnehmender Nierenfunktion (< 50ml/min) die gesamte Lenalidomid-Clearance sinkt und zu einem Anstieg der AUC führt.
• Die Halbwertszeit verlängert sich bei reduzierter Nierenfunktion von < 50 mL/min von 3,5 Stunden auf mehr als 9 Stunden.
• Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion sollte Dosisanpassung erfolgen.

Dosierung

Allgemein

• Die Dosierung von Lenalidomid erfolgt abhängig vom Indikationsgebiet und der Verträglichkeit. Insbesondere bei Lenalidomid-induzierten Thrombozytopenien oder Neutropenien wird eine Dosisanpassung empfohlen und der Einsatz von Wachstumsfaktoren sollte in Erwägung gezogen werden.
• Vergessene Dosen können bis zu 12 Stunden nach gewöhnlichem Einnahmezeitpunkt nachgenommen werden. Vergehen mehr als 12 Stunden, so soll die vergessene Dosis nicht nachgenommen werden, sondern die Einnahme erst zum nächsten Einnahmezeitpunkt erfolgen.
• Beim Auftreten einer Lenalidomid-bedingten hochgradigen Toxizität sollte die Behandlung abgebrochen und nach Besserung auf niedrigerer Dosisstufe fortgesetzte werden.
• Bei auftretenden hochgradigen Hautausschlägen sollte eine Unterbrechung oder ein Absetzen der Therapie erwogen werden.
• Die Therapie mit Lenalidomid muss beendet werden und darf nicht wieder aufgenommen werden, wenn Angioödeme, Grad-4-Hautausschläge, anaphylaktische Reaktionen, exfoliative oder bullöse Hautausschläge auftreten sowie bei Verdacht auf Stevens-Johnsons-Syndrom, toxische epidermale Nekrolyse oder Arzneimittelreaktionen mit Eosinophilie und systemischen Symptomen.

Multiples Myelom

• Die Behandlung darf nicht begonnen werden, wenn die absolute Neutrophilenzahl und/oder die Thrombozytenzahl unter vorgegebenen Grenzwerten liegen (hinsichtlich der Hämatotoxizität sind Grenzwerte und empfohlene Vorgehensweisen bei Veränderungen der Thrombozyten- und Neutrophilenzahl in der Fachinformation aufgeführt).
• Lenalidomid und Dexamethason: Initial werden für 21 Tage (im 28-Tage-Zyklus) jeweils 1x täglich 25 mg Lenalidomid oral eingenommen. Die Therapie wird ergänzt durch die orale Einnahme von 1x täglich 40 mg Dexamethason im 8-Tage Rhythmus (siehe Fachinformation). Die Therapie kann über eine unbestimmte Anzahl an Zyklen fortgesetzt werden. Für Dosisanpassungen können detaillierte Dosierungsschemata der Fachinformation entnommen werden.
• Lenalidomid, Dexamethason und Bortezomib: Initial werden für 14 Tage (im 21-Tage-Zyklus) jeweils 1x täglich 25 mg Lenalidomid oral eingenommen. Die Therapie wird ergänzt durch die subkutane Applikation von Bortezomib (2x wöchentlich). Insgesamt wird eine Behandlungsdauer von 8 Zyklen empfohlen. Für Dosisanpassungen können detaillierte Dosierungsschemata der Fachinformation entnommen werden.
• Lenalidomid, Melphalan und Prednison: Initial werden für 21 Tage (im 28-Tage-Zyklus) jeweils 1x täglich 10 mg Lenalidomid oral eingenommen. An den Tagen 1 bis 4 des 28-Tage Zyklus wird zusätzlich Melphalan und Prednsion oral appliziert. Insgesamt ist eine Behandlungsdauer von 8 Zyklen vorgesehen. Für Dosisanpassungen können detaillierte Dosierungsschemata der Fachinformation entnommen werden.
• Lenalidomid-Erhaltungstherapie nach autologer Stammzelltransplantation: Initial werden für 28 Tage jeweils kontinuierlich 1x täglich 10 mg Lenalidomid oral eingenommen. Nach 3 Zyklen (28-Tage Rhythmus) kann die Dosis auf bis zu 15 mg Lenalidomid täglich erhöht werden. Für Dosisanpassungen können detaillierte Dosierungsschemata der Fachinformation entnommen werden.
• Lenalidomid-Therapie nach mindestens einer Vortherapie: Initial werden für 21 Tage (im 28-Tage-Zyklus) jeweils 1x täglich 25 mg Lenalidomid oral eingenommen. Die Therapie wird ergänzt durch die orale Einnahme von 1x täglich 40 mg Dexamethason (an den Tagen 1-4, 9-12, 17-20). Nach Beendigung des vierten Zyklus wird nur an Tag 1-4 1x täglich 40 mg Dexamethason verabreicht. Für Dosisanpassungen können detaillierte Dosierungsschemata der Fachinformation entnommen werden.

Myelodysplastisches Syndrom

• Die Behandlung darf nicht begonnen werden, wenn die absolute Neutrophilenzahl und/oder die Thrombozytenzahl unter vorgegebenen Grenzwerten liegen (hinsichtlich der Hämatotoxizität sind Grenzwerte und empfohlene Vorgehensweisen bei Veränderungen der Thrombozyten- und Neutrophilenzahl in der Fachinformation aufgeführt).
• Initial werden für 21 Tage (im 28-Tage-Zyklus) jeweils 1x täglich 10 mg Lenalidomid oral eingenommen. Für Dosisanpassungen können detaillierte Dosierungsschemata der Fachinformation entnommen werden.
• Patienten, die innerhalb von 4 Monaten kein Ansprechen der Therapie (mindestens 50%-ige Abnahme des Transfusionsbedarfs oder Hämoglobinanstieg von 1g/dL) zeigen, sollen die Lenalidomid-Behandlung absetzen.

Mantelzell-Lymphom

• Initial werden für 21 Tage (im 28-Tage-Zyklus) jeweils 1x täglich 25 mg Lenalidomid oral eingenommen.
• Grenzwerte zur Beurteilung der Hämatotoxizität und detaillierte Schritte zur Dosisanpassung können der Fachinformation entnommen werden.
• Tumorlysesyndrom (TLS): Patienten sollen eine TLS-Prophylaxe (z.B. Allopurinol, Rasburicase) erhalten und generell ausreichend hydriert sein. Insbesondere während des ersten Zyklus soll eine überwachende laborchemische Kontrolle durchgeführt werden. Eine Fortsetzung der Lenalidomid-Therapie (ggf. unter Dosisreduktion) oder eine stationäre Aufnahme des Patienten bei leichtem TLS liegt im Ermessen des Arztes.
• Tumor-Flare-Reaktion (TFR): Abhängig vom Schweregrad der TFR kann eine Therapie (ggf. unter Dosisreduktion) fortgesetzt oder abgebrochen werden. Eine zusätzliche Therapie mit NSAR, Opioid-Analgetika oder Glucocorticoiden liegt dabei im Ermessen des Arztes. Bei schwerwiegender TFR ist die Behandlung zu unterbrechen.

Follikuläres Lymphom

• Die Behandlung darf nicht begonnen werden, wenn die absolute Neutrophilenzahl und/oder die Thrombozytenzahl unter vorgegebenen Grenzwerten liegen (hinsichtlich der Hämatotoxizität sind Grenzwerte und empfohlene Vorgehensweisen bei Veränderungen der Thrombozyten- und Neutrophilenzahl in der Fachinformation aufgeführt).
• Initial werden für 21 Tage (im 28-Tage-Zyklus) jeweils 1x täglich 20 mg Lenalidomid oral eingenommen. Die Therapie wird ergänzt durch die intravenöse Applikation von Rituximab (375 mg/m²) 1x wöchentlich. Nach dem ersten Zyklus wird Rituximab jeweils am ersten Tag des jeweils neuen Zyklus eingenommen. Bis zu 12 Behandlungszyklen sind vorgesehen. Für Dosisanpassungen können detaillierte Dosierungsschemata der Fachinformation entnommen werden.
• Tumorlysesyndrom (TLS): Patienten sollen eine TLS-Prophylaxe (z.B. Allopurinol, Rasburicase) erhalten und generell ausreichend hydriert sein. Insbesondere während des ersten Zyklus soll eine überwachende laborchemische Kontrolle durchgeführt werden. Eine Fortsetzung der Lenalidomid-Therapie (ggf. unter Dosisreduktion) oder eine stationäre Aufnahme des Patienten bei leichtem TLS liegt im Ermessen des Arztes.
• Tumor-Flare-Reaktion (TFR): Abhängig vom Schweregrad der TFR kann eine Therapie (ggf. unter Dosisreduktion) fortgesetzt oder abgebrochen werden. Eine zusätzliche Therapie mit NSAR, Opioid-Analgetika oder Glucocorticoiden liegt dabei im Ermessen des Arztes. Bei schwerwiegender TFR ist die Behandlung zu unterbrechen.

Individuelle Patientengruppen

• Kinder und Jugendliche: Die Therapie mit Lenalidomid ist bis zur Vollendung des 18. Lebensjahrs aufgrund von Sicherheitsbedenken kontraindiziert.
• Ältere Patienten: Generell sollte vor Erwägung einer Lenalidomid-basierten Therapie bei Patienten über 75 Jahren eine ausführliche Untersuchung durchgeführt werden. Die Verträglichkeit der Therapie lässt mit steigendem Alter nach und die Inzidenz für schwerwiegende Nebenwirkungen und Therapieabbrüche nimmt zu. Eine Dosisanpassung sollte für eine Kombinationstherapie mit Dexamethason erfolgen (Initaldosis auf 20 mg Dexamethason reduzieren), nicht allerdings bei Kombinationstherapien mit Melphalan und Prednison. Allgemein sollte berücksichtigt werden, dass mit steigendem Alter die Nierenfunktion zunehmend beeinträchtigt sein kann, was eine Dosisanpassung und eine regelmäßige Kontrolle der Nierenfunktion erfordern kann. In Bezug auf Sicherheit und Wirksamkeit liegen in den meisten Indikationsgebieten jedoch keine signifikanten Unterschiede in Altersgruppen vor (unter 65 Jahre versus über 65 Jahre).
• Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion: Da Lenalidomid hauptsächlich über die Niere ausgeschieden wird, kann bei eingeschränkter Nierenfunktion die Verträglichkeit abnehmen. Entsprechend sollte die Dosis vor allem bei starken Nierenfunktionsstörungen oder terminalen Niereninsuffizienzen angepasst werden und die Nierenfunktion regelmäßig kontrolliert werden. Genaue Vorschriften zur Dosisanpassung beim jeweiligen Indikationsgebiet sind der Fachinformation zu entnehmen.
• Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion: Es gibt keine spezifischen Dosierungsempfehlungen, da Lenalidomid bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion nicht untersucht wurde.

Nebenwirkungen

Bestimmte Nebenwirkungen treten in Abhängigkeit vom Indikationsgebiet auf und können je nach Therapieregime (Kombinationstherapie) variieren.

Häufige Nebenwirkungen unter Lenalidomid-Therapie sind Infektionen, basierend auf einer vorliegenden Immunregulation.

Es können außerdem folgende Nebenwirkungen auftreten:

• Pneumonie
• Infekte der oberen Atemwege
• Neuropenie
• Thrombozytopenie
• Anämie
• Leukopenie
• Hypokaliämie
• Parästhesie
• Diarrhö
• Obstipation
• Nausea
• Leberwerterhöhungen
• Hautausschlag
• Trockene Haut
• Muskelkrämpfe
• Ermüdung
• Fieber
• Embryotoxizität

Hämatotoxische Nebenwirkungen wie starke Thrombozytopenien und Neutropenien sowie schwerwiegende Infektionen sind Dosis- und Therapie-limitierende Nebenwirkungen.

Wechselwirkungen

Arzneimittel, die eine stimulierende Wirkung auf das blutbildende System haben, oder Substanzen, die das Thromboserisiko erhöhen, sollten bei Patienten mit multiplem Myelom in Kombination mit Dexamethason mit Vorsicht angewendet werden.

Zusätzlich ist bei folgenden Arzneimitteln Vorsicht geboten:

• Orale Kontrazeptiva: Unter Lenalidomid-Monotherapie kann eine Wechselwirkung und Verringerung der Wirksamkeit von oralen Kontrazeptiva nahezu ausgeschlossen werden. Da Dexamethason jedoch ein schwacher Induktor von CYP3A4 ist, kann die Wirksamkeit oraler Kontrazeptiva unter Lenalidomid-Dexamethason-Therapie verringert sein. Im Hinblick auf eine zuverlässige Kontrazeption im Rahmen einer Lenalidomid-Therapie sollte dieser Umstand berücksichtigt werden.
• Digitoxin: Die Plasmaverfügbarkeit von Digitoxin kann durch gleichzeitige Einnahme von Lenalidomid erhöht werden. Während einer Lenalidomid-Therapie sollte eine engmaschige Überwachung der Digitoxin-Konzentration erfolgen.
• Statine (Simvastatin, Atorvastatin): Die gleichzeitige Einnahme von Statinen und Lenalidomid erhöht das Risiko für eine auftretende Rhabdomyolyse, insbesondere in den ersten Wochen der Therapie, weswegen zu Beginn eine verstärkte laborchemische Kontrolle erfolgen sollte.

Kontraindikationen

Lenalidomid darf nicht angewendet werden bei:

• Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder sonstige Bestandteile des Arzneimittels
• Schwangeren oder stillenden Frauen
• Gebärfähigen Frauen (es sei denn, alle Bedingungen des Schwangerschaftsverhütungsprogramms werden eingehalten)

Schwangerschaft

• Als Strukturanalogon von Thalidomid, das bekanntermaßen beim Menschen teratogen wirkt und schwere Fehlbildungen verursacht, sind bei Lenalidomid-Einnahme während der Schwangerschaft ebenso vergleichbare Fehlbildungen zu erwarten.
• Es muss sichergestellt sein, dass ein Schwangerschaftsverhütungsprogramm zuverlässig durchgeführt werden kann, es sei denn die Patientin ist nachweisbar nicht gebärfähig.
• Eine Patientin gilt als nicht gebärfähig, wenn sie eines der folgenden Kriterien erfüllt: Alter ≥ 50 Jahre und seit ≥ 1 Jahr aus natürlicher Ursache amenorrhoisch, vorzeitige Ovarialinsuffizienz (bestätigt durch einen Facharzt für Gynäkologie), frühere bilaterale Salpingo-Oophorektomie oder Hysterektomie, XY-Genotyp, Turner-Syndrom, Uterusagenesie.

Schwangerschaftstest

• Bei gebärfähigen Frauen müssen medizinisch überwachte Schwangerschaftstests mit einer minimalen Sensitivität von 25 mI.E./mL durchgeführt werden.
• Diese Vorschrift gilt auch für gebärfähige Frauen, die absolute und ständige Enthaltsamkeit praktizieren.
• Der Schwangerschaftstest, die Ausstellung des Rezeptes und die Abgabe des Arzneimittels sollten idealerweise am selben Tag erfolgen.
• Die Abgabe von Lenalidomid an gebärfähige Frauen muss innerhalb von 7 Tagen nach Verschreibung erfolgen

Stillzeit

Die Therapie mit Lenalidomid während Schwangerschaft und Stillzeit ist absolut kontraindiziert. Tritt eine Schwangerschaft im Laufe der Lenalidomid-Behandlung ein, sollte unverzüglich ein auf Teratologie spezialisierter Arzt aufgesucht werden.

Verkehrstüchtigkeit

Die Verkehrstüchtigkeit kann unter Therapie mit Lenalidomid beeinträchtigt sein, wenn Nebenwirkungen wie Schläfrigkeit, Schwindel oder ähnliche einschränkende Symptome auftreten.

Anwendungshinweise

Allgemein

• Vor Therapiebeginn mit Lenalidomid sollten bei Kombinationstherapie mit anderen Arzneimitteln die jeweiligen Fachinformationen der Wirkstoffe berücksichtigt werden.
• Insbesondere die Sicherstellung von kontrazeptiven Maßnahmen stellt eine wichtige Voraussetzung für die Lenalidomid-Therapie bei gebärfähigen Frauen dar.

Empfängnisverhütung

• Lenalidomid ist bei gebärfähigen Frauen kontraindiziert, es sei denn, die Frau ist sich dem zu erwartenden teratogenen Risiko für das Ungeborene bewusst und kann alle notwendigen Bedingungen erfüllen.
• Gebärfähige Frauen müssen vor Beginn (mindestens 4 Wochen vorher), während und für mindestens 4 Wochen nach der Behandlung mit Lenalidomid mindestens eine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden, außer die Patientin sichert eine konsequente Enthaltsamkeit zu.
• Für den Fall, dass keine ausreichende Empfängnisverhütung durchgeführt wurde, muss die Patientin zur Beratung über Empfängnisverhütung an entsprechend ausgebildetes medizinisches Fachpersonal verwiesen werden, damit mit einer Verhütung begonnen werden kann.
• Geeignete Methoden zur Empfängnisverhütung sind: Hormonimplantate, Levonorgestrel-freisetzendes Intrauterinpessar (IUP), Depot-Medroxyprogesteronacetat, Sterilisation (Tubenligatur), Geschlechtsverkehr ausschließlich mit einem vasektomierten Partner (die Vasektomie muss durch zwei negative Samenanalysen bestätigt sein) oder reine Progesteron-Pillen mit ovulationshemmender Wirkung.
• Bei Kombinationstherapien von Lenalidomid bei Indikationsgebieten, die mit einem erhöhten Risiko für venöse Thromboembolien einhergehen (multiples Myelom, Mantelzell-Lymphom, myelodysplastische Syndrome), sollte ggf. auf orale Kontrazeptiva verzichtet werden.
• Weiterhin ist zu beachten, dass die Wirkung kontrazeptiver Steroidhormone unter gleichzeitiger Dexamethason-Therapie verringert sein kann.

Aufklärung, Beratung, sonstige Vorsichtsmaßnahmen

• Da Lenalidomid bei männlichen Patienten während der Einnahme in äußerst geringen Mengen in die Samenflüssigkeit übergeht, müssen auch Männer bestimmte Voraussetzung für eine Therapie mit Lenalidomid erfüllen.
• Alle Patienten müssen dazu angehalten werden, Lenalidomid niemals an andere Personen weiterzugeben und nicht verbrauchte Kapseln zur Entsorgung in der Apotheke zurückzugeben.
• Während der Behandlung mit Lenalidomid und für mindestens 7 Tage nach Beendigung der Behandlung dürfen Patienten kein Blut spenden.
• Angehörige der Heilberufe und Pflegekräfte müssen bei der Handhabung der Blister oder Kapseln Einweghandschuhe tragen.
• Schwangere dürfen die Blister oder Kapseln nicht handhaben.
• Bevor Lenalidomid verschrieben werden kann, muss mindestens 4 Wochen vor Therapiebeginn eine zuverlässige Empfängnisverhütung angewendet werden und ein aktueller Schwangerschaftstest vorliegen (maximal 3 Tage alt).
• Der Schwangerschaftstest muss noch vor Therapiebeginn eine Schwangerschaft der Patientin ausschließen.
• Im Idealfall sollten der Schwangerschaftstest, das Ausstellen des Rezepts und die Abgabe des Arzneimittels am gleichen Tag erfolgen.
• Die Abgabe von Lenalidomid an gebärfähige Frauen muss binnen 7 Tagen nach der Verschreibung und nach einem ärztlich beaufsichtigten Schwangerschaftstest mit negativem Ergebnis erfolgen.
• Mindestens alle 4 Wochen muss ein medizinisch überwachter Schwangerschaftstest wiederholt werden, einschließlich mindestens 4 Wochen nach Beendigung der Behandlung (außer im Fall einer bestätigten Sterilisation).
• Um eine fetale Lenalidomid-Exposition zu vermeiden, stellt der Inhaber der Zulassung dem medizinischen Fachpersonal Aufklärungsmaterial zur Verfügung, um eindrücklich vor der zu erwartenden Teratogenität zu warnen und Ratschläge zur Kontrazeption zu erteilen sowie Aufklärung über die Notwendigkeit von Schwangerschaftstests zu liefern.
• Der verschreibende Arzt muss männliche und weibliche Patienten über das zu erwartende teratogene Risiko und die strengen Schwangerschaftsverhütungsmaßnahmen aufklären (unterstützend mit entsprechenden Patienteninformationsbroschüre, einer Patientenkarte und/oder ähnlichen Materialien gemäß dem national implementierten Patientenkartensystem).
• In Zusammenarbeit mit jeder zuständigen nationalen Behörde wurde das kontrollierte Distributionssystem eingeführt, welches die Verwendung einer Patientenkarte (und/oder ähnlicher Materialien) zur Kontrolle der Verschreibung und/oder Abgabe umfasst und weiterer Details der Therapie (Indikation, Off-Label-Anwendungen, etc.) überwacht.
• Bei gebärfähigen Frauen darf die Verschreibung über Lenalidomid für eine maximalen Behandlungszeitraum von 4 Wochen ausgestellt werden, bei allen anderen Patienten für eine maximale Behandlungsdauer von 12 Wochen.

Myokardinfarkt

• Insbesondere bei Patienten mit bekannten Risikofaktoren sowie innerhalb der ersten 12 Monate bei kombinierter Anwendung mit Dexamethason kann es vermehrt zu Myokardinfarkten kommen.
• Risikopatienten sind engmaschig zu überwachen und es sollten Maßnahmen ergriffen werden, um alle beeinflussbaren Risikofaktoren (Rauchen, Hypertonie, Hyperlipidämie) zu minimieren.

Venöse und arterielle thromboembolische Ereignisse

• Unter Lenalidomid-Kombinationstherapien kann das Risiko für venöse und arterielle thromboembolische Ereignisse im Vergleich zur Monotherapie erhöht sein.
• Insbesondere trifft dies für die Kombination mit Dexamethason zu, weniger stark ausgeprägt ist dies unter Kombination mit Melphalan und Prednison.
• Patienten mit Risikofaktoren für thromboembolische Ereignisse (Rauchen, Hypertonie, Einnahme von Hormonersatzpräparaten oder Erythropoese-stimulierende Substanzen) sollten diese nach Möglichkeit minimieren und engmaschig überwacht werden.
• Beim Auftreten von Symptomen wie Kurzatmigkeit, Brustschmerz oder Schwellungen an Armen oder Beinen sollen sich Patienten direkt in medizinische Behandlung zu begeben.
• Eine Thrombose-Prophylaxe sollte insbesondere für Patienten mit zusätzlichen thromboembolischen Risikofaktoren durchgeführt werden.
• Sollte während der Therapie ein thromboembolisches Ereignis eintreten, so ist die Behandlung abzubrechen und eine Standard-Antikoagulationstherapie einzuleiten.
• Sobald sich der Zustand des Patienten unter der Antikoagulationstherapie stabilisiert, kann nach entsprechender Nutzen-Risiko-Beurteilung wieder mit der Therapie begonnen werden (Fortsetzung der Antikoagulationstherapie während der Lenalidomid-Behandlung).

Pulmonale Hypertonie

• Bei Patienten, die mit Lenalidomid behandelt wurden, sind teils tödlich verlaufende Fälle von pulmonaler Hypertonie aufgetreten.
• Patienten sollten daher vor Beginn und auch während einer Lenalidomid-Therapie auf Anzeichen und Symptome einer kardiopulmonalen Grunderkrankung überwacht werden.

Neutropenie und Thrombozytopenie

• Untersuchungen auf vorliegende Zytopenien müssen bei Behandlungsbeginn mit Lenalidomid wöchentlich (8 Wochen lang) und danach monatlich mittels eines Differentialblutbildes (einschließlich Leukozytenzahl, Thrombozytenzahl, Hämoglobinkonzentration, Hämatokrit) durchgeführt werden.
• Die Überwachungszyklen (siehe Fachinformation) sind dabei abhängig vom Indikationsgebiet und sollten genau eingehalten werden.
• Beim Auftreten einer Neutropenie sollte der Arzt den Einsatz von Wachstumsfaktoren im Therapiemanagement der Patienten in Betracht ziehen.
• Die Patienten sollten angewiesen werden, febrile Episoden sofort zu melden.
• Patienten und Ärzte sollten auf Anzeichen und Symptome von Blutungen (z.B. Petechien, Epistaxis) besonders aufmerksam reagieren, vor allem wenn Begleitmedikationen oder sonstige Grunderkrankungen bestehen, die eine erhöhte Blutungsneigung bedingen.
• Die gleichzeitige Gabe von Lenalidomid mit anderen myelosuppressiv wirkenden Substanzen sollte mit Vorsicht vorgenommen werden.

Schilddrüsenstörungen

• Da Fälle von Hypothyreosen und Hyperthyreosen berichtet wurden, wird vor Behandlungsbeginn eine optimale Kontrolle von Begleiterkrankungen mit Einfluss auf die Schilddrüsenfunktion empfohlen.
• Zusätzlich wird eine Überwachung der Schilddrüsenfunktion vor Therapiebeginn und während der Therapie empfohlen.

Tumorlysesyndrom und Tumor-Flare-Reaktion

• Lenalidomid kann durch seine antineoplastische Wirkung ein Tumorlysesyndrom (TLS) induzieren.
• Insbesondere Patienten der Indikationsgebiete Mantelzelllymphom und Follikuläres Lymphom sind davon betroffen.
• So wurden Fälle von TLS und Tumor-Flare-Reaktionen (TFR), einschließlich tödlich verlaufender Fälle berichtet.
• Besonders Patienten mit einer hohen Tumorlast vor Behandlungsbeginn haben ein hohes Risiko für das Auftreten eines TLS und einer TFR und sollte dementsprechend engmaschig während des ersten Behandlungszyklus und/oder nach einer Dosiserhöhung überwacht werden.

Allergische Reaktionen und Hautreaktionen

• Es können allergische Reaktionen (darunter Angioödem, anaphylaktische Reaktionen) und schwere Hautreaktionen (darunter SJS, TEN und DRESS-Syndrom) während der Behandlung mit Lenalidomid auftreten.
• Patienten sollen vor Therapiebeginn über diese Art der Symptome aufgeklärt werden.
• Bei schwerwiegenden Reaktionen, wie einem Angioödem, einer anaphylaktischen Reaktion, exfoliativen oder bullösen Hautausschlägen oder Verdacht auf SJS, TEN oder DRESS muss Lenalidomid abgesetzt und darf nach einem Absetzen wegen dieser Reaktionen nicht erneut angewendet werden.
• Bei anderen Hautreaktionen sollte eine Fortsetzung der Therapie nach Abwägung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses erwogen werden.
• Sind bereits unter Einnahme von Thalidomid allergische Reaktionen aufgetreten, so sind die Patienten während Lenalidomid-Einnahme engmaschig zu überwachen, da theoretisch eine Kreuzreaktion zwischen Lenalidomid und Thalidomid möglich ist.
• Patienten mit anamnestisch bekanntem schwerem Hautausschlag in Zusammenhang mit der Anwendung von Thalidomid sollten nicht mit Lenalidomid behandelt werden.

Sekundäre Primärmalignome

• Klinische Studien zeigen bei vorbehandelten Myelompatienten einen Anstieg sekundärer Primärmalignome (SPM) unter Lenalidomid/Dexamethason im Vergleich zu den Kontrollgruppen.

Im Hinblick auf ein erhöhtes Risiko für SPM sollten Patienten entsprechend überwacht werden und der potenzielle Nutzen von Lenalidomid seinem Risiko überwiegen.

Infektionen (mit oder ohne Neutropenie)

• Besonders bei Patienten mit multiplem Myelom besteht ein hohes Risiko für die Entwicklung von Infektionen.
• Schwere Infektionen im Zusammenhang mit bestehenden Neutropenien traten bei weniger als einem Drittel der Patienten auf.
• Sollten bekannte Risikofaktoren für das Auftreten von Infektionen bestehen, muss eine engmaschige Kontrolle der Patienten erfolgen.
• Generell sollten alle Patienten darauf hingewiesen werden, bei ersten Anzeichen einer Infektion sofort einen Arzt aufzusuchen, um so eine frühzeitige Therapie einzuleiten und schwere Infektionsverläufe zu vermeiden.

Virusreaktivierung

• Während der Behandlung mit Lenalidomid kann es unter anderem zu Virusreaktivierungen (darunter auch schwerwiegende Fälle mit Reaktivierung von Herpes-Zoster- oder Hepatitis-B-Viren), teilweise mit tödlichem Ausgang kommen.
• In manchen Fällen können Herpes-Zoster-Reaktivierungen zu disseminiertem Herpes Zoster, Herpes-Zoster-Meningitis oder Herpes-Zoster-Ophthalmicus führen und eine vorübergehende Unterbrechung oder ein komplettes Absetzen der Lenalidomid-Therapie inklusive antivirale Behandlung erfordern.
• Selten tritt eine Reaktivierung einer Hepatitis-B-Infektion unter der Behandlung mit Lenalidomid auf.
• Vor Beginn einer Lenalidomid-Therapie sollte der Hepatitis-B-Virus-Status bestimmt werden, sofern die Patienten bereits mit HBV infiziert waren.
• Diese Patienten müssen während der gesamten Behandlung engmaschig auf Anzeichen und Symptome einer aktiven HBV-Infektion überwacht werden.

Alternativen

Strukturanaloga von Lenalidomid können alternative Wirkstoffe darstellen. Dazu zählen:

• Thalidomid
• Pomalidomid

In Abhängigkeit vom Indikationsgebiet, dem Erkrankungsstadium sowie patientenindividuellen Faktoren kommen folgende Wirkstoffe als Alternativen in Frage:

• Multiples Myelom: Strahlentherapie Stammzelltransplantation, Chemotherapie (Cyclophosphamid, Melphalan), Proteasom-Inhibitoren (Bortezomib , Carfilzomib), Thalidomid-Analoga (Thalidomid), Immunsuppressiva (Dexamethason, Prednisolon), Anti-CD38-Antikörper (Daratumumab)
• Myelodysplastisches Syndrom: Eisenchelatoren (Deferasirox, Desferoxamin), Erythropoese stimulierende Faktoren (G-CSF), Thrombopoese stimulierende Wachstumsfaktoren (Romiplostim, Eltrombopag), Immunsuppressiva (Cyclosporin), Stammzelltransplantation, Chemotherapie (Azacytidin, Cytarabin),
• Mantelzell-Lymphom: Strahlentherapie, Stammzelltransplantation, Chemotherapie (Bendamustin, Cyclophosphamid, Cytarabin, Doxorubicin, Vincristin), Immunsuppressiva (Dexamethason, Prednison, Prednisolon, Temsirolimus), Kinaseinhibitoren (Ibrutinib), Immuntherapie (CAR-T-Zellen), Anti-CD20-Antikörper (Rituximab), Proteasom-Inhibitoren (Bortezomib), Bcl-2-Inhibitoren (Venetoclax)
• Follikuläres Lymphom: Strahlentherapie, Chemotherapie (Cyclophosphamid, Vincristin, Mitoxantron), Kinaseinhibitoren (Copanlisib, Duvelisib, Ibrutinib), Stammzelltransplantation, Anti-CD20-Antikörper (Rituximab, Obinutuzumab), Immunmodulatoren (Alfa-Interferon), Radio-Immuntherapie (Yttrium-90-Ibritumomab-Tiuxetan), PD-1/PD-L1-Antikörper (Nivolumab, Pembrolizumab/Avelumab, Atezolizumab), Bcl-2-Inhibitoren (Venetoclax)