Leuprorelin

Leuprorelin ist ein Gonadotropin-Releasing-Hormon-Analogon, das zur Behandlung von Prostatakrebs, Myomen der Gebärmutter, Endometriose, Brustkrebs und verfrüht einsetzender Pubertät angewendet wird.

ATC Code

L02AE02 - Leuprorelin

Anwendung

Leuprorelin besitzt folgende Indikationsgebiete:

Diagnostik: Prüfung der Hormonempfindlichkeit eines Prostatakarzinoms zur Beurteilung der Notwendigkeit von hormonsupprimierenden/hormonablativen Maßnahmen
Fortgeschrittenes hormonabhängiges Prostatakarzinom
Mammakarzinom prä- und perimenopausaler Frauen, sofern eine endokrine Behandlung angezeigt ist
Bei Kindern zur Behandlung der Pubertas praecox vera (bei Mädchen unter 9 Jahren und Jungen unter 10 Jahren)

Wirkmechanismus

Das Gonadotropin-Releasing-Hormon (GnRH) ist ein natürlich vorkommendes Dekapeptid, das die Hypothalamus-Hypophysen-Gonaden-Achse (HPG) moduliert. GnRH bindet an entsprechende Rezeptoren (GnRHRs) auf dem Hypophysenvorderlappen, die ihrerseits luteinisierendes Hormon (LH) und follikelstimulierendes Hormon (FSH) freisetzen; diese wiederum beeinflussen die nachgeschaltete Synthese und Freisetzung der Sexualhormone Testosteron, Dihydrotestosteron, Estron und Estradiol.

Als GnRHR-Agonist aktiviert Leuprorelin zunächst die nachgeschaltete LH- und FSH-Freisetzung; dieser anfängliche Anstieg der Gonadotropinspiegel ist für einige der mit der Behandlung verbundenen unerwünschten Wirkungen verantwortlich. Nach einer 2-4-wöchigen Behandlung führt die kontinuierliche Stimulierung von GnRHR zu einer Rückkopplungshemmung und einer signifikanten Herunterregulation von LH, FSH und den entsprechenden nachgeschalteten Effekten. Diese Wirkungen sind reversibel, wenn die Behandlung abgesetzt wird.

Pharmakokinetik

Resorption

Leuprorelin wird in der Regel als langwirksame Einzeldosisformulierung verabreicht, bei der entweder Mikrokügelchen oder biologisch abbaubare Feststoffdepots zum Einsatz kommen.
Unabhängig von der genauen Formulierung und der Stärke der Anfangsdosis wird die Cmax in der Regel 4-5 Stunden nach der Injektion erreicht und weist eine große Variabilität im Bereich von 4,6 - 212 ng/ml auf.
Der Steady-State wird in der Regel nach vier Wochen erreicht.
Es wurden keine Studien über die Auswirkungen von Nahrungsmitteln auf die Resorption durchgeführt.

Verteilung

Leuprorelin besitzt ein scheinbares Steady-State-Verteilungsvolumen von 27 l nach intravenöser Bolusinjektion an gesunden Männern.
In vitro wird Leuprorelin zwischen 43% und 49% an menschliche Plasmaproteine gebunden.

Metabolisierung

Leuprorelin wird hauptsächlich zu inaktiven Penta-, Tri- und Dipeptideinheiten metabolisiert, die wahrscheinlich weiter verstoffwechselt werden.
Man geht davon aus, dass verschiedene Peptidasen, die im systemischen Kreislauf vorkommen, für den Leuprorelin-Metabolismus verantwortlich sind.

Elimination

Nach Verabreichung von 3,75 mg Leuprorelin-Depot-Suspension an drei Patienten wurden weniger als 5% der Anfangsdosis als unveränderte oder Pentapeptid-Metaboliten im Urin wiedergefunden.
Die terminale Eliminationshalbwertszeit beträgt etwa drei Stunden.
Leuprorelin, das gesunden Männern als intravenöser Bolus von 1 mg verabreicht wird, besitzt eine mittlere systemische Clearance zwischen 7,6 und 8,3 L/h.

Kontraindikationen

Leuprorelin besitzt folgende Kontraindikationen:

Überempfindlichkeit gegen Leuprorelin oder gegen andere GnRH-Analoga
Nachgewiesene Hormonunabhängigkeit des Karzinoms
Schwangerschaft und Stillzeit
Vaginalblutungen unbekannter Ursache

Anwendungshinweise

Bei der Anwendung von GnRH-Agonisten wie Leuprorelin besteht ein erhöhtes Risiko für Depressionen (die schwerwiegend sein können). Patienten sind über dieses Risiko aufzuklären und im Falle auftretender Symptomatik entsprechend zu behandeln.
Nach der Markteinführung von Leuprorelin wurden Krampfanfälle bei Kindern und Erwachsenen mit oder ohne eine Vorgeschichte von Epilepsie, Anfallsleiden oder Risikofaktoren für Krampfanfälle, berichtet.
Bei Männerns sollte für die Initialphase der Behandlung die zusätzliche Gabe eines geeigneten Antiandrogens erwogen werden, um so die möglichen Folgeerscheinungen des anfänglichen Testosteronanstiegs und die Verschlechterung der klinischen Symptomatik abzuschwächen.
Eine Langzeit-Androgendeprivationstherapie mit GnRH-Analoga bzw. Orchiektomie ist mit einem erhöhten Risiko der Knochendemineralisierung assoziiert. Bei Risikopatienten kann dies zu einer Osteoporose und erhöhtem Frakturrisiko führen.
Unter der Therapie mit GnRH-Analoga kann es zu einer Veränderung des Stoffwechsels (Herabsetzung der Glucosetoleranz oder Verschlechterung eines bestehenden Diabetes mellitus) kommen und ein erhöhtes Risiko für kardiovaskuläre Erkrankungen bestehen.
Da eine Androgendeprivationstherapie das QT-Intervall verlängern kann, ist die gleichzeitige Anwendung mit QT-Intervall-verlängernden Arzneimitteln oder Arzneimitteln, die Torsade de pointes hervorrufen können wie Antiarrhythmika der Klasse IA (z. B. Chinidin, Disopyramid) oder Klasse III (z. B. Amiodaron, Sotalol, Ibutilid), Methadon, Moxifloxacin, Neuroleptika usw. sorgfältig abzuwägen.
In den ersten Wochen der Behandlung können bei einigen Patientinnen vaginale Blutungen von unterschiedlicher Dauer und Intensität auftreten.