Levodopa

Anwendung

Der Wirkstoff Levodopa wird in der Therapie von Bewegungsstörungen bei Parkinson sowie beim Restless-Legs-Syndrom (RLS) angewendet. Dabei wird L-Dopa immer mit einem DOPA-Decarboxylase-Hemmer wie Benserazid oder Carbidopa kombiniert.

Anwendungsart

Levodopa gibt es in drei verschiedenen Kombinationen, und zwar einmal in Kombination mit einem der beiden Dopa-Decarboxylase-Hemmer (Benserazid oder Carbidopa) und einmal in Kombination mit einem Dopa-Decarboxylase-Hemmer (Carbidopa) und einem COMT-(Catechol-O-Methyltransferase)Hemmer (Entacapon): Levodopa/Benserazid, Levodopa/Carbidopa und Levodopa/Carbidopa/Entacapon.

Levodopa/Benserazid gibt es in Form von Kapseln, Tabletten, lösliche Tabletten und Retardkapseln, Levodopa/Carbidopa gibt es in Form von Tabletten, Retardtabletten, Trinktabletten für einen Dosierspender und als Gel zur kontinuierlichen intestinalen Anwendung und Levodopa/Carbidopa/Entacapon gibt es in Form von Tabletten im Handel.

Die Tabletten werden am besten 30 Minuten vor oder 90 Minuten nach den Mahlzeiten unzerkaut mit einem Glas Wasser geschluckt. Anschließend wird empfohlen etwas Gebäck zu essen. Vor der Einnahme sind große eiweißreiche Mahlzeiten zu vermeiden. Bei Schluckschwierigkeiten, kann man lösliche Tabletten in einem Glas mit Wasser zerfallen lassen (Suspendieren), und so einnehmen, zudem ist die Suspension sondengängig.

Retardtabletten sind nur unzerteilt einzunehmen.

Bei der Anwendung per Abdominalsonde wird mittels einer speziellen Pumpe die Dosis aus einer Kassette über eine Abdominalsonde zugeführt.

Wirkmechanismus

Bewegungsstörungen wie verlangsamte Bewegung und Steifigkeit (Rigor) bei Parkinson sowie die unkontrollierbaren Beinbewegungen und Schmerzen beim Restless-Legs-Syndrom werden nach gegenwärtigem Stand vor allem durch einen Mangel an Dopamin im Gehirn vermittelt.

Levodopa (eine andere Bezeichnung lautet L-Dopa) ist eine Vorläufersubstanz von Dopamin. Anders als der Neurotransmitter selbst, überwindet L-Dopa die Blut-Hirn-Schranke und kann daher als Medikament von außen zugeführt werden. Erst im Gehirn wird Levodopa zu Dopamin umgebaut und kann dort den Dopaminmangel bis zu einem gewissen Grad ausgleichen. Das lindert die Bewegungsstörungen bei Parkinson und RLS. Auf Zittern (Tremor) sowie Sprach- und Schluckstörungen hat Levodopa keine positive Wirkung.

L-Dopa wird mit DOPA-Decarboxylase-Hemmern wie Benserazid oder Carbidopa kombiniert, damit der Wirkstoff nicht vor Erreichen des Gehirns in Dopamin umgewandelt wird.

Pharmakokinetik

Resorption/Verteilung:

Sowohl Levodopa als auch Entacapon werden rasch resorbiert und eliminiert. Carbidopa wird etwas langsamer resorbiert und eliminiert als Levodopa. Bei separater Anwendung ohne die beiden anderen arzneilich wirksamen Bestandteile beträgt die Bioverfügbarkeit von Levodopa 15 – 33%, von Carbidopa 40 – 70% und von Entacapon 35 % nach einer oralen Dosis von 200 mg. Die Bioverfügbarkeit von Levodopa steigt in Kombination mit Decarboxylasehemmer über 80 – 98%.

Das Verteilungsvolumen von Levodopa (Vd 0,36 – 1,6 l/kg) und Entacapon (Vd 0,27 l/kg) ist relativ klein, während für Carbidopa keine Daten vorliegen. Die Eiweißbindung von Carbidopa liegt bei 36%. Levodopa wird nur zu einem geringen Anteil von etwa 10 – 30 % an Plasmaproteine gebunden; Carbidopa wird zu ca. 36 % gebunden, während Entacapon stark an Plasmaproteine, vor allem Serumalbumin, gebunden wird (ca. 98 %).

Biotransformation/Elimination

Die Halbwertszeit von Levodopa beträgt 1 - 1,5 h, von Carbidopa 7,7 - 11,7 h und von Entacapon 0,5 h. 50 - 60 % der applizierten Carbidopa-Dosis werden renal ausgeschieden. Levodopa wird hauptsächlich durch Decarboxylierung zu Dopamin metabolisiert. Die Hauptmetaboliten sind Homovanillinsäure und Dihydroxyphenylessigsäure. Gleichzeitige Verabreichung von Levodopa und Dopa-Decarboxylasehemmern verringert die periphere Decarboxylierung. Dies zeigt sich in erhöhten Plasmaspiegeln von Levodopa und niedrigeren Plasmaspiegeln von Katecholaminen (Dopamin, Noradrenalin) und Homovanillinsäure. Entacapon wird nur zu 10 - 20% über Urin, und zu 80 - 90% werden über Fäzes ausgeschieden.

Dosierung

Levodopa/Benserazid

Parkinson-Krankheit und Parkinson-Syndrom

Bei zuvor unbehandelten Patienten über 25 Jahren beträgt die Initialdosis ein- bis zweimal täglich 100 mg Levodopa in Kombination mit 25 mg Benserazid.

Eine Dosissteigerung sollte jeden 3.-7. Tag vorgenommen werden. Die Tageshöchstdosis beträgt 800 mg Levodopa und 200 mg Benserazid.

Bei der Umstellung von Normalzubereitungen auf Retardformulierung muss gegebenenfalls die Dosis um 50% erhöht werden, da die Retardform eine geringere Bioverfügbarkeit hat.

Restless Legs:

Bei Patienten über 25 Jahren beträgt die Initialdosis 100 mg Levodopa in Kombination mit 25 mg Benserazid, gegebenenfalls kann die Dosis verdoppelt werden. Die Tabletten werden eine Stunde vor dem Zubettgehen eingenommen. Bei Einschlafstörungen und weiteren Schlafstörungen in der Nacht können abends beide Darreichungsformen (Tabletten und Retardkapseln) kombiniert werden. Die Tageshöchstdosis sollte dabei 300 mg Levodopa und 75 mg Benserazid nicht überschreiten.

Levodopa/Carbidopa

Parkinson-Krankheit und Parkinson-Syndrom

Orale Anwendung

Tabletten:

Die empfohlene Initialdosis beträgt dreimal täglich 100 mg Levodopa kombiniert mit 25 mg Carbidopa. Eine Dosissteigerung kann um 100 mg/25 mg Tablette jeden Tag oder jeden 2. Tag vorgenommen werden. Bei höherer Dosis als 600 mg Levodopa und Carbidopa 150 mg sollte jedoch auf Levodopa/Carbidopa im Verhältnis 1:10 (Levodopa 250 mg kombiniert mit Carbidopa 25 mg) umgestellt werden. Die maximale Tagesdosis von 200 mg Carbidopa sollte nicht überschritten werden.

Retardtabletten

Die empfohlene Initialdosis beträgt zweimal täglich 100 mg Levodopa kombiniert mit 25 mg Carbidopa, Mindestens in Abständen von drei Tagen sollten Dosisanpassungen erfolgen.

Die Erhaltungsdosis beträgt 200 mg Levodopa kombiniert mit 50 mg Carbidopa alle 4-12 Stunden.

Bei der Umstellung von Tabletten auf Retardtabletten sind wegen geringerer Bioverfügbarkeit Retardtabletten in der Regel höher zu dosieren als Tabletten, gegebenenfalls bis zu 30% mehr Levodopa-Dosis.

Anwendung per Abdominalsonde:

Initial wird eine temporäre Nasoduodenalsonde empfohlen, um Ansprechen zu prüfen und Dosis anzupassen, bevor eine jejunale PEG-Sonde (perkutane endoskopische Gastrostomie) angelegt werden.

Die Dosis wird über über ca. 16 Std. verabreicht und sollte individuell einstellt werden.

Morgendosis:

In der Regel beträgt die Morgendosis innerhalb von 10-30 Minuten 100-200 mg Levodopa kombiniert mit 25-50 mg Carbidopa, maximal 300 mg Levodopa und 75 mg Carbidopa.

Kontinuierliche Erhaltungsdosis:

Die Levodopa-Dosis kann in Schritten von 2 mg/h individuell angepasst werden. In der Regel beträgt die Dosis pro Stunde 40-120 mg Levodopa kombiniert mit 10-30 mg Carbidopa. Die maximale Tagesdosis beträgt 4.000 mg Levodopa, kann jedoch nur in Ausnahmefällen höher liegen.

Extra-Bolusdosen:

10-40 mg Levodopa kombiniert mit 2,5-10 mg Carbidopa. Bei mehr als 5 Extradosierungen/Tag ist die Erhaltungsdosis zu erhöhen.

Levodopa/Carbidopa/Entacapon

Parkinson-Krankheit

Die optimale Tagesdosis sollte individuell durch vorsichtige Titration von Levodopa ermittelt werden. Dabei sollte je Anwendung nur eine Tablette der Fixkombination eingenommen werden. Es stehen sieben unterschiedliche Stärken zur Verfügung: 50-200 mg Levodopa + 12,5-50 mg Carbidopa + 200 mg Entacapon. Die empfohlene Tageshöchstdosis von Entacapon beträgt 2.000 mg und von Carbidopa 375 mg pro Tag.

Nebenwirkungen

Zu den häufigsten Nebenwirkungen von Levodopa gehören Herz-Kreislauf-Störungen, Schwindel, Übelkeit und Erbrechen. Nach längerer Therapie (mehrere Jahre) verstärkt Levodopa offenbar auch die On-Off-Symptomatik bei Parkinson. Der Begriff On-Off-Symptomatik beschreibt den nicht vorhersehbaren Wechsel von Phasen guter Beweglichkeit mit Bewegungsstarre.

Wechselwirkungen

• nicht-selektive, irreversible MAO-Hemmer (z. B. Tranylcypromin) kann es ► hypertensive Krisen, unter Umständen bis zu 14 Tagen nach Absetzen des MAO-Hemmstoffes
• Antihypertensiva ► symptomatische orthostatische Hypotonie
• Trizyklische Antidepressiva ► massive orthostatische Hypotonie
• Anticholinergika ► Wirkungsverstärkung von Levodopa
• Andere Arzneimittel (Phenothiazine, Butyrophenone, Risperidon, Isoniazid, Phenytoin, Papaverin und Opioiden) ► Wirkungsminderung von Levodopa
• Amantadin ► synergistische Wirkung, Verstärkung der Nebenwirkungen
• Sympathomimetika (Adrenalin, Noradrenalin, Isoprenalin oder Amphetamin) ► Verstärkung der kardiovaskulären Nebenwirkungen von Levodopa
• Arzneimitteln, die einen Monoamin-Speicherentleerenden Effekt haben (z. B. Reserpin oder Tetrabenazin) ► Kombination nicht empfohlen
• proteinreiche Mahlzeit oder Eisensulfat-haltige oder Eisengluconat-haltige Arzneimittel ► geringere Aufnahme von Levodopa aus dem Magen-Darm-Trakt
• Metoclopramid ► kann der therapeutischen Wirksamkeit von Levodopa entgegenwirken
• Domperidon ► erhöhtes Risiko kardialer Arrhythmien
• Entacapon und Warfarin ► INR-Erhöhung durch CYP2C19-Metabolismus
• Vor Narkosen mit Halothan, Cyclopropan und anderen Substanzen, die das Herz gegenüber sympathomimetischen Aminen sensibilisieren ► Levodopa 8 Stunden vorher absetzen

Kontraindikation

• Überempfindlichkeit gegenüber den Wirkstoffen

Levodopa/Carbidopa

• Engwinkelglaukom  
• Kinder und Jugendliche unter 18 Jahren
• nicht-selektive MAO-Hemmer ► mindestens 14 Tage vorher absetzen
• Melanom in der Anamnese sowie Melanom-verdächtige, undiagnostizierte Hautveränderungen ► Aktivierung maligner Melanome
• Stillzeit ► Levodopa hemmt Prolaktinausschüttung und damit den Milchfluss und geht in Muttermilch über

Levodopa/Benserazid

• Anwendung bei Patienten unter 25 Jahren (die Skelettentwicklung muss abgeschlossen sein)
• schwere endokrine Funktionsstörungen, wie z. B. Schilddrüsenüberfunktion, Cushing-Syndrom und Phäochromozytom
• schwere Stoffwechsel-, Leber- und Knochenmarkserkrankungen
• schwere Herzerkrankungen, wie z. B. schwere Tachykardien, schwere Herzrhythmusstörungen und Herzversagen
• schwere Nierenerkrankungen (außer dialysepflichtige Patienten mit dem Restless-Legs-Syndrom)
• endogene und exogene Psychosen
• Behandlung mit Reserpin, nicht-selektiven MAO-Hemmern oder einer Kombination von MAO-A- und MAO-B-Hemmern
• Engwinkelglaukom
• Schwangerschaft ► Knochenwachstumsstörungen unter Benserazid im Tierversuch; vor Therapiebeginn Schwangerschaftstest empfohlen

Levodopa/Carbidopa/Entacapon

• Engwinkelglaukom
• Schwere Leberinsuffizienz
• Malignes neuroleptisches Syndrom in der Anamnese
• Nicht-selektive MAO-Hemmer (Tranylcypromin) oder eine Kombination von selektiven MAO-A- und MAO-B-Hemmern ► mindestens 14 Tage vorher absetzen
• Melanom in der Anamnese sowie Melanom-verdächtige, undiagnostizierte Hautveränderungen ► Vorsicht: Aktivierung maligner Melanome
• Phäochromozytom ► erhöhtes Risiko einer hypertensiven Krise
• Atraumatische Rhabdomyolyse in der Anamnese
• Schwangerschaft ► mangelnde Erfahrung
• Stillzeit - Levodopa hemmt Prolaktinausschüttung und damit den Milchfluss und geht in Muttermilch über

Schwangerschaft/Stillzeit

Schwangerschaft

Levodopa sollte in der Schwangerschaft nicht angewendet werden, da über mögliche Risiken in der Schwangerschaft unzureichende Daten vorliegen. In tierexperimentellen Untersuchungen wurden pathologische Veränderungen an inneren Organen und Skelett nachgewiesen. Es ist jedoch im Einzelfall zu entscheiden, ob ein Therapieabbruch bei der Schwangeren verantwortet werden kann, weil es aufgrund der Schwere der unbehandelten Erkrankung möglicherweise zu einer ernsthaften Gefährdung der Patientin kommen kann.

Stillzeit

Levodopa hemmt die Prolaktinausschüttung und somit die Laktation und geht zudem  in die Muttermilch über. Ist eine Behandlung während der Stillzeit erforderlich, muss abgestillt werden.

Verkehrstüchtigkeit

Levodopa kann auch bei bestimmungsgemäßem Gebrauch Müdigkeit und in sehr seltenen Fällen übermäßige Tagesmüdigkeit und plötzlich auftretende Schlafattacken (eventuell auch ohne vorherige Warnzeichen) verursachen kann. Patienten, bei denen übermäßige Tagesmüdigkeit und Schlafattacken aufgetreten sind, dürfen keine Aktivitäten ausführen (z. B. das Führen von Fahrzeugen und das Bedienen von Maschinen). In derartigen Fällen sollte auch eine Dosisreduktion oder eine Beendigung der Therapie erwogen werden.

Anwendungshinweise

Nutzenbewertungen

Entsprechend der jüngsten S-3-Leitlinie zur Parkinson-Therapie profitieren vor allem ältere Patienten mit kognitiver Beeinträchtigung besonders gut von Levodopa. Für das Frühstadium von Parkinson empfiehlt die Leitlinie MAO-B-Hemmer, Dopaminagonisten oder Levodopa.

Die Stiftung Warentest beurteilt die Kombination von Levodopa und Benserazid ohne Einschränkung als für die Therapie von Parkinson und RLS geeignet.

Weitere Informationen sind der jeweiligen Fachinformation zu entnehmen.