Mirtazapin

Anwendung

Mirtazapin besitzt folgende Anwendungsgebiete:

• Behandlung depressiver Erkrankungen (Episoden einer Major Depression)

Innerhalb eines off-label use wird Mirtazapin außerdem auch angewendet bei:

• Angststörung
• Panikstörung
• Schlafstörung
• Posttraumatische Belastungsstörung
• Adjuvante Schmerztherapie

Wirkmechanismus

Mirtazapin wirkt zentral als alpha-2-Antagonist und verstärkt die noradrenerge und serotonerge Neurotransmission. Die Verstärkung der serotonergen Neurotransmission wird spezifisch durch 5-HT1-Rezeptoren vermittelt, da 5-HT2- und 5-HT3-Rezeptoren durch Mirtazapin blockiert werden.

Vermutlich tragen beide Enantiomere von Mirtazapin zur antidepressiven Wirkung bei:

• das S(+)-Enantiomer durch Blockade der alpha-2- und 5-HT2-Rezeptoren und

• das R(-)-Enantiomer durch Blockade der 5-HT3-Rezeptoren.

Die Histamin-H1-antagonistische Wirkung von Mirtazapin steht im Zusammenhang mit seinen sedierenden Eigenschaften. Es besitzt praktisch keine anticholinerge Wirkung und hat in therapeutischen Dosen nahezu keinen Einfluss auf das kardiovaskuläre System.

Pharmakokinetik

• Mirtazapin wird nach oraler Gabe rasch und gut resorbiert mit einer Bioverfügbarkeit von 50 Prozent.
• Maximale Plasmaspiegel werden nach etwa 2 Stunden erreicht.
• Die Plasmaproteinbindung von Mirtazapin beträgt etwa 85 Prozent.
• Die mittlere Eliminationshalbwertszeit beträgt 20 bis 40 Stunden, wobei gelegentlich auch längere Halbwertszeiten bis zu 65 Stunden gemessen.
• Innerhalb des empfohlenen Dosisbereiches zeigt Mirtazapin eine lineare Kinetik.
• Die gleichzeitige Aufnahme von Nahrungsmitteln hat keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Mirtazapin.
• Mirtazapin wird in hohem Maße metabolisiert und innerhalb von wenigen Tagen über Urin und Faeces ausgeschieden.
• Die Biotransformation erfolgt hauptsächlich über Demethylierung und Oxidation, gefolgt von einer Konjugation.
• In-vitro-Daten mit menschlichen Lebermikrosomen weisen darauf hin, dass die Cytochrom P450 Enzyme CYP2D6 und CYP1A2 an der Bildung des 8-Hydroxy-Metaboliten von Mirtazapin beteiligt sind und CYP3A4 für die Bildung der N-Demethyl- und N-Oxid-Metaboliten verantwortlich ist.
• Der Demethyl-Metabolit ist pharmakologisch aktiv und scheint das gleiche pharmakokinetische Profil zu haben wie Mirtazapin selbst.
• Bei Leber- oder Niereninsuffizienz kann die Clearance von Mirtazapin verringert sein.

Dosierung

Mirtazapin wird oral eingenommen. Zu Therapiebeginn sollte die Dosierung einschleichend erfolgen. Bei Beendigung der Therapie ist ein abruptes Absetzen zu vermeiden. Die Therapie sollte ausgeschlichen werden. Die Tagesdosis beträgt 15 - 45 mg, initial 15 oder 30 mg einmal täglich. Der Wirkstoff ist für die tägliche Einnahme geeignet, diese sollte vorzugsweise vor dem Schlafengehen erfolgen. Wird die Tagesdosis auf zwei täglich Gaben (morgens und abends) aufgeteilt, so sollte die höhere Dosis am Abend eingenommen werden.

Nebenwirkungen

Depressive Patienten zeigen eine Reihe krankheitsbedingter Symptome. Es ist daher zum Teil schwer zuzuordnen, welche Symptome krankheitsbedingt sind und welche aus der Behandlung resultieren.

Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen, die in klinischen Studie bei mehr als 5 Prozent der Patienten auftraten sind:

• Schläfrigkeit
• Sedierung
• trockener Mund
• Gewichtszunahme
• verstärkter Appetit
• Schwindel
• Erschöpfung

Wechselwirkungen

Für den Arzneistoff Mirtazapin sind mit folgenden Arzneistoffen Interaktionen bekannt:

• MAO-Hemmer → kontraindiziert
• Serotonerge Wirkstoffe (L-Tryptophan, Triptane, Tramadol, Linezolid, SSRIs, Venlafaxin, Lithium und Präparate mit Johanniskraut - Hypericum perforatum)
• Benzodiazepine oder andere Sedativa (insbesondere die meisten Neuroleptika, Histamin-H1-Rezeptorenblocker, Opioide) → Verstärkung der Wirkung
• Alkohol → Mirtazapin kann die zentral dämpfende Wirkung von Alkohol verstärken
• Warfarin → geringe, aber statistisch signifikante Erhöhung der international normalized ratio (INR)
• CYP3A4-Induktoren wie z.B. Carbamazepin und Phenytoin → die Clearance von Mirtazapin kann erhöht werden → Erniedrigung der durchschnittlichen Plasmakonzentration von Mirtazapin
• Induktor des hepatischen Metabolismus (wie z.B. Rifampicin) → die Mirtazapin-Dosis muss gegebenenfalls erhöht werden
• Starke CYP3A4-Hemmstoffe wie z.B. Ketoconazol → Erhöhung der maximalen Plasmaspiegel und der AUC von Mirtazapin
• Cimetidin (ein schwacher Hemmstoff von CYP1A2, CYP2D6 und CYP3A4) → mittlere Plasmakonzentration von Mirtazapin kann um mehr als 50 Prozent ansteigen
• Starke CYP3A4-Hemmstoffe, HIV-Proteasehemmer, Azol-Antimykotika, Erythromycin, Cimetidin oder Nefazodon → Dosis muss gegebenenfalls verringert werden

Kontraindikation

Mirtazapin darf nich angewendet werden bei:

• Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff
• einer Therapie mit Hemmern der Monoaminoxidase (MAO)

Schwangerschaft/Stillzeit

Schwangerschaft

• Tierexperimentelle Studien haben keine teratogenen Effekte von klinischer Relevanz gezeigt, jedoch wurde eine Entwicklungstoxizität beobachtet (siehe Fachinformation). Bei der Anwendung in der Schwangerschaft ist Vorsicht geboten.

Stillzeit

• Tierexperimentelle Studien und begrenzte Daten vom Menschen haben gezeigt, dass Mirtazapin nur in sehr geringen Mengen in die Muttermilch übergeht. Es sollte eine Entscheidung unter Beachtung des Nutzens des Stillens für das Kind und des Nutzens der Therapie mit Mirtazapin für die Mutter getroffen werden.

Anwendungshinweise

Besondere Vorsicht

Besondere Vorsicht ist bei Patienten erforderlich mit:

• Miktionsstörungen, wie z.B. Prostatahypertrophie
• akutem Engwinkelglaukom
• erhöhtem Augeninnendruck 
• mit schizophrenen oder psychotischen Störungen

Knochenmarkdepression

• Während der Behandlung mit Mirtazapin wurde über Knochenmarkdepression, insbesondere Granulozytopenie oder Agranulozytose, berichtet.
• In klinischen Studien mit Mirtazapin wurde in seltenen Fällen über das Auftreten einer reversiblen Agranulozytose berichtet. Die meisten waren zwar reversibel, aber einige Fälle waren tödlich. Die tödlichen Fälle betrafen hauptsächlich Patienten über 65 Jahre.
• Der Arzt sollte deshalb auf Symptome wie Fieber, Halsschmerzen, Stomatitis oder andere Anzeichen einer Infektion achten und bei Auftreten dieser Symptome die Behandlung sofort abbrechen und ein Differenzialblutbild anfertigen.

Absetzsymptome

• Obwohl Mirtazapin nicht zu einer Abhängigkeit führt, haben Erfahrungen nach der Markteinführung gezeigt, dass plötzliches Absetzen nach längerer Behandlung manchmal zu Absetzsymptomen führen kann. Die meisten Absetzsymptome sind leicht und selbstlimitierend.