Rotigotin

Anwendung

Die Behandlung mit Rotigotin in Form eines transdermalen Pflasters ist indiziert bei idiopathischem Morbus Parkinson sowie mittelschwerem bis schwerem idiopathischem Restless-Legs-Syndrom.

Rotigotin wird ohne Levodopa als Monotherapie zur symptomatischen Behandlung bei idiopathischer Parkinson-Erkrankung im Frühstadium angewendet oder in Kombination mit Levodopa während des Krankheitsverlaufs, einschließlich der Spätstadien, wenn die Wirksamkeit von Levodopa nachlässt oder es zu Schwankungen der therapeutischen Wirkung kommt (am Ende eines Dosisintervalls oder während „On-off“-Fluktuationen).

Anwendungsart

Rotigotin wird als transdermales therapeutisches System (TTS) angewendet. Dabei handelt es sich um Rotigotin freisetzende Matrixpflaster, die auf der Haut über einen Zeitraum von 24 Stunden angebracht werden.

Zu beachten sind allgemein geltende Anwendungsregeln für transdermale Pflaster:

• Das Pflaster sollte auf saubere, trockene und unverletzte gesunde Haut im Bauchbereich, am Oberschenkel oder Oberarm, an der Hüfte, der Flanke oder der Schulter aufgeklebt werden.
• Eine erneute Applikation an der gleichen Stelle innerhalb von 14 Tagen sollte vermieden werden.
• Jedes Pflaster ist einzeln in einem Beutel verpackt und sollte unmittelbar nach dem Öffnen aufgeklebt werden.
• Das Pflaster sollte nicht zerschnitten werden.
• Der Pflasterbereich sollte keiner äußeren Wärme (übermäßiges Sonnenlicht, Heizkissen und andere Wärmequellen wie Sauna, heiße Bäder usw.) ausgesetzt werden.

Wirkmechanismus

Rotigotin ist ein nicht-ergoliner Dopaminagonist, der wahrscheinlich über Aktivierung von D3-, D2- und D1-Rezeptoren des Striatums im Gehirn die bei Morbus Parkinson auftretenden motorischen Funktionsstörungen lindert. Der Wirkmechanismus bei RLS ist unbekannt, wobei die Wirkung wahrscheinlich ebenso über Dopaminrezeptoren vermittelt wird.

Das extrapyramidal-motorische System (EPMS) ist für die Steuerung des Muskeltonus und Ausführung der Motorik verantwortlich. Verschiedene Hirnareale sind dabei miteinander verschaltet, um Bewegungsabläufe durch Ausschüttung von Neurotransmittern im Striatum zu modulieren. So sind kortikostriatale Afferenzen vorwiegend glutamaterg, nigrostriatale Afferenzen dopaminerg. Darüber hinaus sind GABA und Acetylcholin im Verschaltungssystem beteiligt. Acetylcholin hat dabei funktionell eine dopaminantagonisierende Wirkung.

Kommt es durch neurodegenerative Prozesse zu einem Verlust dopaminerger Neurone in der Substantia nigra, resultiert daraus eine verminderte Dopaminausschüttung im Striatum. Folglich überwiegt der cholinerge Tonus im Striatum und löst dabei durch direkte und indirekte Wege Änderungen im extrapyramidal-motorischen System und somit motorische Funktionsstörungen (Akinese, Rigor, posturale Instabilität) aus.

Der relative Dopaminmangel kann durch Dopaminagonisten ausgeglichen werden.

Pharmakokinetik

Resorption

• Durch die transdermale Applikation wird Rotigotin kontinuierlich aus dem Pflaster freigesetzt und über die Haut resorbiert.
• Die Steady-State Konzentration wird ein bis zwei Tage nach der Pflasterapplikation erreicht.
• Die tägliche Anwendung des transdermalen Pflasters über 24 Stunden hält die Rotigotin-Plasmakonzentration auf einem stabilen Niveau.
• Der Plasmaspiegel von Rotigotin erhöht sich dosisproportional über einen Dosierungsbereich von 1 mg/24 h bis 24 mg/24 h.
• Etwa 45% des Wirkstoffs im Pflaster werden innerhalb von 24 Stunden an die Haut abgegeben.
• Die absolute Bioverfügbarkeit nach transdermaler Applikation liegt bei ca. 37%.
• Die Bioverfügbarkeit kann nach Wechsel der Applikationsstelle schwanken (Schwankungen von 2% bei Oberarm versus Flanke und 46% bei Schulter versus Oberschenkel, wobei diese Schwankungen klinisch wahrscheinlich nicht relevant sind).
• Auswirkungen durch Nahrungsmittel oder gastrointestinale Erkrankungen sind aufgrund der transdermalen Applikation nicht zu erwarten.

Verteilung

• Rotigotin ist zu etwa 92% an Plasmaproteine gebunden.
• Das scheinbare Verteilungsvolumen beträgt beim Menschen ca. 84 l/kg.

Metabolismus (Biotransformation)

• Rotigotin wird durch N-Dealkylierung sowie direkte und sekundäre Konjugation metabolisiert.
• Wahrscheinlich können verschiedene CYP-Enzyme die N-Dealkylierung von Rotigotin katalysieren.
• Hauptmetabolite sind Sulfate und Glukuronidkonjugate von Rotigotin und biologisch inaktive N-Desalkylmetaboliten.
• Die Daten zu den Metaboliten sind unvollständig.

Elimination

• Etwa 71% der Rotigotindosis werden über den Urin und etwa 23% über den Fäzes ausgeschieden.
• Nach transdermaler Anwendung beträgt die Rotigotin-Clearance ca. 10 l/min.
• Die Gesamt-Eliminationshalbwertszeit von Rotigotin liegt zwischen 5 und 7 Stunden.
• Das pharmakokinetischen Profil zeigt eine zweiphasige Elimination mit einer initialen Halbwertszeit von 2 bis 3 Stunden.

Pharmakokinetik bei besonderen Patientenpopulationen

• Da die wirksame Dosis durch Dosistitration erreicht wird, ist eine Dosisanpassung nach Geschlecht, Gewicht oder Alter nicht erforderlich.
• Leberfunktionsstörung: Mittelschwere Einschränkungen der Leberfunktion haben keine relevante Erhöhung der Rotigotin-Plasmaspiegel zur Folge (bei Patienten mit schweren Leberfunktionsstörungen liegen keine Daten vor).
• Nierenfunktionsstörung: Leichte bis schwere Einschränkungen der Nierenfunktion haben keine relevante Erhöhung der Rotigotin-Plasmaspiegel zur Folge (eine eingeschränkte Nierenfunktion kann den Plasmaspiegel der Konjugate und Desalkylmetaboliten zwar steigern, jedoch ist dieser Effekt klinisch wahrscheinlich nicht relevant).
• Kinder und Jugendliche: Wie begrenzt vorliegende pharmakokinetische Daten ergaben, ist die systemische Exposition bei Behandlung mit Mehrfachdosierungen von 0.5-3 mg/24 h ähnlich wie bei Erwachsenen (die Wirksamkeits- und Sicherheitsdaten sind unzureichend zum Nachweis zwischen Exposition und Wirkung).

Dosierung

Die jeweiligen Dosierungsempfehlungen gelten abhängig vom Indikationsgebiet, dem Schweregrad der Erkrankung sowie dem Stadium der Therapie (Therapiebeginn, Aufrechterhaltung, Absetzen).

• Die Pflaster sollten täglich etwa zur gleichen Zeit gewechselt werden, da ein Pflaster eine Tagesdosis enthält und über einen Zeitraum von 24 Stunden den Wirkstoff Rotigotin freisetzt.
• Löst sich das Pflaster ab oder vergisst der Patient die Applikation zur gewohnten Tageszeit, sollte für den Rest des Tages ein neues Pflaster aufgeklebt werden.
• Bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Leberfunktionsstörung oder leichter bis schwerer Nierenfunktionsstörung sowie dialysepflichtigen Patienten sind keine Dosisanpassungen erforderlich.
• Da die Sicherheit von Rotigotin bei Kindern und Jugendlichen noch nicht ausreichend belegt ist, können aktuell keine Dosierungsempfehlungen für Kinder mit RLS gegeben werden.
• Im Anwendungsgebiet der Parkinson-Erkrankungen besteht kein relevanter Nutzen von Rotigotin bei Kindern und Jugendlichen.

Restless-Legs-Syndrom

• Die tägliche Einzeldosis sollte zu Beginn 1 mg/24 h betragen.
• Die Dosierung kann je nach patientenindividuellem Therapieansprechen auf maximal 3 mg/24 h erhöht werden (dabei sollte die Dosis schrittweise wöchentlich um 1 mg/24 h erhöht werden).
• Die Notwendigkeit der Therapiefortsetzung sollte alle 6 Monate überprüft werden.
• Rotigotin sollte schrittweise ausgeschlichen werden mit einer Dosisreduktion um jeweils 1 mg/24 h vorzugsweise an jedem zweiten Tag bis zum vollständigen Absetzen der Therapie (Rebound-Effekte können dadurch vermieden werden).

Morbus Parkinson

• Im Frühstadium sollte die Tagesdosis zu Beginn der Therapie 2 mg/24 h betragen und dann schrittweise wöchentlich um 2 mg/24 h auf eine wirksame Dosis (teilweise sind schon 4 mg/24 h ausreichend) bzw. auf eine Maximaldosis von 8 mg/24 h erhöht werden (die wirksame Dosis von 6 mg/24 h bzw. 8 mg/24 h wird meistens nach 3 bzw. 4 Wochen erreicht).
• Im fortgeschrittenen Stadium mit Fluktuationen sollte die Tagesdosis zu Beginn der Therapie 4 mg/24 h betragen und dann schrittweise wöchentlich um 2 mg/24 h auf eine wirksame Dosis (teilweise sind schon 4 mg/24 h oder 6 mg/24 h ausreichend) bzw. auf eine Maximaldosis von 16 mg/24 h erhöht werden (die wirksame Dosis von 8 mg/24 h bis hin zu 16 mg/24 h wird meistens innerhalb von 3 bis 7 Wochen erreicht).
• Um Dosierungen über 8 mg zu erzielen, können mehrere Pflaster gleichzeitig angewendet werden. (z.B. 10 mg/24 h: 6 mg/24 h Pflaster + 4 mg/24 h Pflaster)
• Rotigotin sollte schrittweise ausgeschlichen werden mit einer Dosisreduktion um jeweils 2 mg/24 h vorzugsweise an jedem zweiten Tag bis zum vollständigen Absetzen der Therapie.

Nebenwirkungen

Nebenwirkungen  unter Rotigotin sind hauptsächlich anhand dopaminerger Effekte zu erklären. Häufige Nebenwirkungen sind:

• Übelkeit und Erbrechen
• Reaktionen an der Applikationsstelle
• Kopfschmerzen
• Somnolenz und plötzliches Einschlafen
• (Periphere) Ödeme
• Wahrnehmungs- und Bewusstseinsstörungen
• Sturzneigung
• Obstipation
• Mundtrockenheit

Nebenwirkungen, die schwerwiegende Folgen für den Patienten aber auch das Umfeld haben können, sind unter anderem:

• Störungen der Impulskontrolle, die sich äußern in Spielzwang, verstärkter Libido, Hypersexualität, Kaufsucht, zwanghaftem Essen und Gelausgeben.
• Plötzliches Einschlafen und Somnolenz, das z.B. beim Führen eines Fahrzeuges zu Autounfällen führen kann.

Wechselwirkungen

Da es sich bei Rotigotin um einen zentral wirkenden Dopaminagonisten handelt, sind Wechselwirkungen mit anderen zentral wirksamen Substanzen, die überwiegend in den Dopaminstoffwechsel eingreifen, anzunehmen. Weiterhin ist Rotigotin ein Substrat von CYP2C19, was ebenfalls zu Interaktionen führen kann.

Bei der Anwendung mit Rotigotin sind deshalb folgende Wechselwirkungen zu beachten:

• Dopaminantagonisten (z.B. Phenothiazine, Butyrophenone, Thioxanthene, Metoclopramid): Die gleichzeitige Anwendung von Dopaminantagonisten kann die Wirkung von Rotigotin abschwächen, weshalb die gleichzeitige Einnahme zu vermeiden ist.
• Domperidon: Die gleichzeitige Anwendung von Domperidon mit Rotigotin hatte keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Rotigotin.
• ZNS dämpfende Substanzen (Benzodiazepine, Antipsychotika, Antidepressiva, Alkohol): Die Kombination von Rotigotin mit zentral dämpfenden Substanzen sollte aufgrund möglicher additiver Effekte vermieden werden.
• Levodopa, Carbidopa: Rotigotin kann wie andere Dopaminagonisten die dopaminergen Nebenwirkungen (Dyskinesien) von Levodopa verstärken bzw. verschlimmern (die Pharmakokinetik bleibt jedoch unbeeinflusst).
• Ethinylestradiol/Levonorgestrel: Die gleichzeitige Anwendung von Rotigotin führte zu keiner Beeinträchtigung der Pharmakodynamik und Pharmakokinetik oraler Kontrazeptiva (die Interaktion mit anderen hormonellen Kontrazeptiva wurde nicht untersucht).
• CYP2C19-Inhibitoren: Die gleichzeitige Anwendung von Omeprazol (40 mg/Tag) hatte keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Rotigotin.

Kontraindikationen

Die Anwendung von Rotigotin als transdermales Pflaster ist kontraindiziert bei:

• Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder sonstige Bestandteile der Formulierung
• Magnetresonanztomografie (MRT)
• Kardioversion

Schwangerschaft

Es liegen keine ausreichenden Daten für die Verwendung von Rotigotin bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien haben eine Embryotoxizität in maternal toxischen Dosen gezeigt. Das potenzielle Risiko für den Menschen ist nicht bekannt. Die Anwendung von Rotigotin während der Schwangerschaft und bei gebärfähigen Frauen, die keine Verhütungsmethode anwenden, wird daher nicht empfohlen.

Stillzeit

Rotigotin senkt als Dopaminagonist die Prolaktinsekretion, weshalb eine Hemmung der Laktation zu erwarten ist. Da Rotigotin und/oder seine Metabolite allerdings in die Muttermilch übergehen können und das Risiko für den Säugling nicht bekannt ist, sollte abgestillt werden.

Verkehrstüchtigkeit

Rotigotin kann großen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen haben (siehe Nebenwirkungen), weshalb die Patienten dahingehend aufgeklärt werden müssen.

Anwendungshinweise

Magnetresonanztomografie und Kardioversion

• Da die Trägerschicht des Pflasters Aluminium enthält, sollte das Pflaster im Falle einer anstehenden Kardioversion oder Magnetresonanztomografie entfernt werden, um mögliche Verbrennungen der Haut zu vermeiden.

Orthostatische Hypotonie

• Dopaminagonisten können zu einer Hemmung der systemischen Blutdruckregulation führen und damit posturale/orthostatische Hypotonien auslösen (insbesondere zu Beginn der Behandlung mit Rotigotin aber auch währenddessen sollte eine Überwachung des Blutdrucks erfolgen).

Synkopen

• Patienten mit kardiovaskulären Vorerkrankungen sollten regelmäßig nach Symptomen für (Prä-)Synkopen befragt werden.

Plötzliches Einschlafen und Somnolenz

• Rotigotin wird mit Somnolenz und Episoden plötzlichen Einschlafens in Verbindung gebracht.
• Es wurde von plötzlichen Schlafattacken während der Verrichtung von Alltagsaktivitäten berichtet, in
• manchen Fällen ohne erkennbare Warnsignale.
• Der verschreibende Arzt sollte den Patienten in
• regelmäßigen Abständen auf Benommenheit oder Schläfrigkeit untersuchen, da dem Patienten Benommenheit oder Schläfrigkeit unter Umständen erst dann bewusst werden, wenn er direkt darauf angesprochen wird.
• Eine Dosisreduktion oder eine Beendigung der Behandlung sollte sorgfältig erwogen werden.

Störungen der Impulskontrolle und andere ähnliche Störungen

• Patienten sollten regelmäßig auf die Entwicklung von Impulskontrollstörungen und anderen ähnlichen Störungen (u.a. Dopamin-Dysregulationssyndrom) hin überwacht werden.
• Die Therapie mit Dopaminagonisten bzw. Rotigotin kann zur Entwicklung von Spielzwang, verstärkter Libido, Hypersexualität, Kaufsucht und zwanghaftem Geldausgeben, Essattacken und zwanghaftem Essen führen (gegebenenfalls sollte eine schrittweise Dosisreduktion oder ein schrittweises Absetzen von Rotigotin erwogen werden).

Malignes neuroleptisches Syndrom

• Das abrupte Absetzen einer dopaminergen Therapie kann Symptome hervorrufen, die auf ein malignes neuroleptisches Syndrom hindeuten.
• Es wird daher empfohlen, die Behandlung schrittweise abzusetzen.

Dopaminagonisten-Entzugssyndrom

• Das abrupte Absetzen einer dopaminergen Therapie kann Symptome hervorrufen, die auf ein Dopaminagonisten-Entzugssyndrom hindeuten (Schmerzen, Müdigkeit, Depression, Schwitzen, Angst).
• Es wird daher empfohlen, die Behandlung schrittweise abzusetzen.

Anomales Denken und Verhalten

• Unter Rotigotin-Therapie kann es zu Verhaltensänderungen und anomalem Denken kommen.
• So können paranoides Denken, Wahnvorstellungen, Halluzinationen, Verwirrtheit, Psychose-ähnliches Verhalten, Desorientiertheit, aggressives Verhalten, Agitiertheit und Delirium in Verbindung mit Rotigotin auftreten.

Fibrotische Komplikationen

• Bei einigen Patienten, die mit dopaminergen Ergot-Derivaten behandelt wurden, wurden Fälle von retroperitonealen Fibrosen, Lungeninfiltraten, Pleuraerguss, Pleuraschwarte, Perikarditis und Herzklappenerkrankung berichtet.
• Ein Großteil dieser Einschränkungen bildet sich nach Absetzen der Therapie wieder zurück, allerdings kann es zu einer unvollständigen Wiederherstellung der Funktionen kommen.
• Wahrscheinlich hängen diese Effekte mit der Ergolinstruktur zusammen, wobei jedoch nicht bekannt ist, ob Nicht-Ergot-Derivate wie Rotigotin diese Veränderungen ebenso hervorrufen können.

Neuroleptika

• Patienten, die mit Dopaminagonisten behandelt werden, sollten keine Neuroleptika als antiemetische Substanzen erhalten (dazu zählt auch Metoclopramid).

Augenärztliche Überwachung

• Eine augenärztliche Überwachung sollte in regelmäßigen Abständen oder bei Auftreten von Sehstörungen durchgeführt werden.

Anwendung von Wärme

• Der Pflasterbereich sollte keiner äußeren Wärme (wie z.B. übermäßiges Sonnenlicht, Heizkissen oder andere Wärmequellen wie Sauna, heißen Bäder usw.) ausgesetzt werden, da diese die Freisetzungsgeschwindigkeit des Wirkstoffs beeinflussen können.

Reaktionen an der Applikationsstelle

• Es wird empfohlen, die Applikationsstelle täglich zu wechseln (z.B. von der rechten zur linken Seite und von der oberen zur unteren Körperhälfte) und diese Stelle innerhalb von 12 Tagen nicht wiederzuverwenden.
• Die Applikationsstelle kann mitunter leichte bis mittelschwere Hautreaktionen zeigen (bleiben diese Reaktionen über mehrere Tage bestehen, sollten diese sich über die Applikationsstelle hinaus ausbreiten oder sich verschlimmern, sollte eine Nutzen-Risiko-Bewertung für den betroffenen Patienten erfolgen).
• Treten Hautausschläge oder Hautreizungen in Verbindung mit dem transdermalen Pflaster auf, sollte bis zum Abheilen der Haut die betroffene Stelle vor direkter Sonnenexposition geschützt werden, da dies zu Veränderungen der Hautfarbe führen könnte.
• Tritt eine generalisierte Hautreaktion (z.B. allergisches Exanthem einschließlich erythematöser, makulärer und papulärer Formen oder Pruritus) auf, sollte die Therapie abgebrochen werden.

Alternativen

Je nach Indikationsgebiet und patientenindividuellen Gegebenheiten kommen verschiedene Wirkstoffe als Alternativen in Frage.

Morbus Parkinson

• Levodopa + Decarboxylasehemmer (Carbidopa, Benserazid)
• Dopaminrezeptor-Agonisten wie Pramipexol und Ropinirol (Nicht-Ergot) oder Bromocriptin, Cabergolin und Lisurid (Ergot)
• MAO-B-Hemmer wie Rasagilin und Selegilin
• COMT-Hemmer wie Tolcapon und Entacapon
• NMDA-Antagonisten wie Amantadin und Budipin
• Anticholinergika wie Biperiden
• Apomorphin (Infusion oder Injektion)

Restless-Legs-Syndrom

• Levodopa + Decarboxylasehemmer (Carbidopa, Benserazid)
• Dopaminrezeptor-Agonisten wie Pramipexol und Ropinirol (Nicht-Ergot) oder Cabergolin und Lisurid (Ergot)

Weitere Informationen sind der jeweiligen Fachinformation zu entnehmen.