Simvastatin

Anwendung

Ist der Gesamt-Cholesterinspiegel dauerhaft erhöht, steigt das Risiko für Gefäßerkrankungen, vor allem am Herzen. Um dem entgegenzuwirken und vorzubeugen, können Statine wie Simvastatin eingesetzt werden, die vor allem den LDL-Cholesterinspiegel herabsetzen.

Indikationen

• Primäre Hypercholesterinämie oder kombinierte Hyperlipidämie (adjuvant zu Diät).
• Homozygote familiäre Hypercholesterinämie (additiv zu weiteren Maßnahmen wie LDL-Apherese).
• Senkung kardiovaskulärer Mortalität und Morbidität bei manifester atherosklerotischer Erkrankung oder Diabetes mellitus.

Anwendungsart

• Orale Einnahme als Einzeldosis, vorzugsweise abends

Wirkmechanismus

Simvastatin ist ein Prodrug , das wie alle Statine in den Stoffwechsel von Cholesterin eingreift. Bei der ersten Leberpassage wird der Lactonring des Wirkstoffes zu seiner offenen Form, die Betahydroxysäure, hydrolysiert. Diese hemmt das Enzym HMG-CoA-Reduktase, das die Umwandlung von 3-Hydroxy-3-methylglutaryl-Coenzym A (HMG-CoA) zu Mevalonat katalysiert. Dieses Enzym ist eines der Schlüsselenzyme in der Cholesterinbiosynthese. Seine Inhibition lässt den Cholesterinspiegel in den Zellen nach und nach sinken.

Als Konsequenz bilden vor allem hepatische Zellen vermehrt LDL-Rezeptoren auf der Plasmamembran aus. Diese Rezeptoren führen dazu, dass mehr LDL-Cholesterin aus dem Plasma aufgenommen wird, um den intrazellulären Cholesterinmangel auszugleichen. Im Plasma wird verstärkt VLDL-Cholesterin in LDL-Cholesterin umgewandelt, wodurch der Cholesterinspiegel vermutlich zusätzlich gesenkt wird. Auch die Triglyzeridkonzentration im Plasma fällt, während der HDL-Cholesterinspiegel, das in der Öffentlichkeit als „gutes Cholesterin“ bekannt ist, mäßig ansteigt. Zusammen mit dem LDL-Cholesterin wird auch der Spiegel des Apolipoproteins B gesenkt. Apolipoprotein B steht in Verdacht, ein Risikofaktor für Schlaganfall und Herzinfarkt zu sein. Mit dem sinkenden Plasmaspiegel wird das Risiko für rupturierende atheromatöse Plaques und deren Progression vermindert.

Pharmakokinetik

Resorption

• Gute Resorption, ausgeprägter First-Pass-Effekt.
• Systemische Bioverfügbarkeit < 5 %.
• T_max ca. 1–2 Stunden.
• Nahrungsaufnahme hat keinen Einfluss auf die Resorption.

Verteilung

•  Simvastatin und sein aktiver Metabolit sind zu mehr als 95 % an Plasmaproteine gebunden.

Metabolismus

• Simvastatin = Prodrug (inaktives Lacton).
• Rasche Hydrolyse zur aktiven Simvastatinsäure (Betahydroxysäure) in der Leber.
• Aufnahme in Hepatozyten über OATP1B1.
• Metabolismus hauptsächlich über CYP3A4.
• Zusätzlich mehrere weitere Metaboliten im Plasma nachweisbar.

Elimination

• Ausscheidung überwiegend biliär/fäkal (~60 %), geringer Anteil renal (~13 %).
• Plasmahalbwertszeit des aktiven Metaboliten ca. 1,9 h.

Dosierung

Simvastatin ist als Filmtabletten in den Stärken 10 mg, 20 mg, 40 mg und 80 mg Wirkstoff verfügbar. Die Maximaldosis beträgt 80 mg pro Tag, sollte jedoch nur noch in Einzelfällen verabreicht werden. Die Dosierung sollte langsam, in Abständen von mindestens vier Wochen erhöht werden, bis die Zieldosis erreicht ist. Eingenommen wird der Wirkstoff jeweils abends. Zusätzlich wird eine Ernährungsumstellung parallel zu jeder Behandlung mit Statinen empfohlen.

Hypercholesterinämie

Die übliche Anfangsdosis liegt bei 10 mg bis 20 mg des Wirkstoffes pro Tag. In Einzelfällen, wenn der LDL-Cholesterinwert um mehr als 45% gesenkt werden soll, kann auch mit einer initialen Dosierung von 20 mg bis 40 mg Simvastatin am Abend begonnen werden.

Homozygote familiäre Hypercholesterinämie

Die empfohlene Anfangsdosis beträgt 40 mg Simvastatin pro Tag. Bei Kombinationstherapien mit Wirkstoffen wie Lomitapid liegt die Tageshöchstdosis bei 40 mg.

Kardiovaskuläre Prävention

Die übliche Dosierung beträgt 20 mg bis 40mg Simvastatin pro Tag. Die Einstellung erfolgt wie oben beschrieben.

Für Kinder ist Simvastatin bei heterozygoter familiärer Hypercholesterinämie frühestens ab dem Tanner-Stadium II bei Jungen und mindestens ein Jahr nach der Menarche bei Mädchen (zwischen 10 und 17 Jahren) empfohlen. Die initiale Tagesdosis beträgt 10 mg als Einzeldosis abends. Der Therapie sollte hier eine Ernährungsumstellung vorausgehend. Die empfohlene Zieldosierung beträgt 10 mg bis 40 mg pro Tag, sollte jedoch an das jeweilige Therapieziel angepasst werden.

Da Simvastatin Wechselwirkungen mit anderen Medikamenten eingehen kann, sind bei der Dosierung und Anwendung folgende Hinweise zu beachten:

• Wird Simvastatin zusammen mit Anionenaustauschern gegeben, sollte es mindestens zwei Stunden vor oder vier Stunden nach der Einnahme der Anionenaustauscher gegeben werden.
• Bei gleichzeitiger Gabe mit Fibraten (außer Fenofibrat) sollte eine Dosis von 10 mg pro Tag nicht überschritten werden; Gemfibrozil ist kontraindiziert.
• In Kombination mit Amiodaron, Amlodipin, Verapamil, Diltiazem, oder Elbasvir- oder Grazoprevir-haltigen Medikamenten beträgt die Höchstdosis für Simvastatin 20 mg pro Tag.

Dosierung bei Nierenfunktionseinschränkung

Bei schwerer Nierenfunktionseinschränkung sollte mehr als 10 mg Simvastatin pro Tag nur nach sorgfältiger Abwägung verordnet werden.

Nebenwirkungen

Im Folgenden sind mögliche Nebenwirkungen nach ihrer Häufigkeit aufgelistet.

Selten (≥ 1/10.000 bis < 1/1.000)

• Anämie  
• Kopfschmerzen, Parästhesien, Schwindel, periphere Neuropathie 
• Obstipation, Bauchschmerzen, Flatulenz, Dyspepsie, Diarrhö, Übelkeit, Erbrechen, Pankreatitis 
• Hepatitis/Ikterus  
• Hautausschlag, Pruritus, Alopezie 
• Myopathie (einschließlich Myositis), Rhabdomyolyse mit oder ohne akutem Nierenversagen, Myalgie, Muskelkrämpfe 
• Asthenie  
• Erhöhungen der Serum-Transaminasen, der alkalischen Phosphatase und der CK-Werte

Sehr selten (< 1/10.000)

• Anaphylaxie
• Schlaflosigkeit
• Beeinträchtigung des Erinnerungsvermögens
• Leberversagen mit teils tödlichem Ausgang
• Gynäkomastie

Nebenwirkungen mit unbekannter Häufigkeit

• Depression
• interstitielle Lungenkrankheit
• Tendinopathie, gelegentlich bis hin zur Sehnenruptur
• immunvermittelte nekrotisierende Myopathie
• erektile Dysfunktion
• Myasthenia gravis und okuläre Myasthenie
• Erhöhungen von HbA1c und Nüchternglucosespiegeln im Zusammenhang mit Statinen
• Kognitive Beeinträchtigungen (z. B. Gedächtnisverlust, Amnesie, Verwirrtheit); meist reversibel nach Absetzen

Wechselwirkungen

Simvastatin wird über CYP3A4 metabolisiert und über Transportproteine (u. a. OATP1B1, BCRP) in die Leber aufgenommen. Inhibitoren dieser Systeme erhöhen die Plasmaspiegel und das Risiko für Myopathien und Rhabdomyolyse.

Im Folgenden sind die wichtigsten Wechselwirkungen aufgelistet:

• Fibrate: erhöhtes Risiko für Myopathien und Rhabdomyolyse.
• Gemfibrozil: 1,9-fach erhöhte Plasmakonzentrationen von Simvastatin.
• Niacin: selten auftretende Fälle von Myopathien und Rhabdomyolyse.
• Starke CYP3A4-Inhibitoren (Itraconazol, Ketoconazol, Posaconazol, Voriconazol, Erythromycin, Clarithromycin, Telithromycin, HIV-Protease-Inhibitoren, Boceprevir, Telaprevir, Nefazodon, Cobicistat-haltige Arzneimittel): deutlich erhöhte Exposition mit Simvastatin oder seinen Metaboliten.
• Fluconazol: Anstieg Rhabdomyolyserisiko.
• Ciclosporin: erhöhtes Risiko für Myopathien und Rhabdomyolyse.
• Danazol: erhöhtes Risiko für Myopathien und Rhabdomyolyse.
• Fusidinsäure: erhöhtes Risiko für Myopathien und Rhabdomyolyse.
• Amiodaron: erhöhtes Risiko für Myopathien und Rhabdomyolyse.
• Kalziumkanalblocker (Verapamil, Diltiazem, Amlodipin): erhöhtes Risiko für Myopathien und Rhabdomyolyse bei hoher Dosierung von Simvastatin.
• Lomitapid: erhöhtes Risiko für Myopathien und Rhabdomyolyse; Maximaldosisreduktion auf 40 mg pro Tag bei gleichzeitiger Therapie mit Lomitapid
• Moderate CYP3A4-Inhibitoren und OATP1B-Transporterprotein-Inhibitoren: erhöhtes Myopathierisiko.
• BCRP-Inhibitoren: erhöhtes Myopathierisiko und erhöhte Plasmakonzentrationen.
• Grapefruitsaft: erhöhtes Risiko für Myopathien und Rhabdomyolyse.
• Colchicin: erhöhtes Risiko für Myopathien und Rhabdomyolyse; engmaschige klinische Überwachung ist angeraten.
• Rifampicin: verringerte Wirksamkeit von Simvastatin.
• Orale Antikoagulanzien: moderate Wirkungsverstärkung von Cumarin-Derivaten; erhöhte Prothrombinzeit und selten des INR.
• Palbociclib: gleichzeitige Anwendung wird nicht empfohlen.
• Ribociclib: gleichzeitige Anwendung sollte vermieden werden.

Kontraindikation

Die Anwendung von Simvastatin ist in folgenden Fällen kontraindiziert:

• Überempfindlichkeit gegen Simvastatin oder andere Bestandteile des jeweiligen Präparates
• aktive Lebererkrankungen oder unklare, fortbestehende Erhöhungen der Serum-Transaminasen
• Schwangerschaft und Stillzeit
• Gleichzeitige Gabe von CYP3A4-Inhibitoren
• Gleichzeitige Anwendung von Gemfibrozil, Ciclosporin oder Danazol

Schwangerschaft

Simvastatin ist während der Schwangerschaft kontraindiziert.

Stillzeit

Simvastatin ist während der Stillzeit kontraindiziert.

Verkehrstüchtigkeit

Es sind keine Auswirkungen auf die Fähigkeit zum Führen oder Bedienen von Maschinen oder Fahrzeugen bekannt. Das Risiko für Schwindel sollte jedoch im Straßenverkehr bedacht werden.

Anwendungshinweise

• Diät: Vor Beginn der Therapie sollte eine cholesterinsenkende Diät eingehalten werden; diese ist auch während der Behandlung fortzuführen.
• Einnahme: Simvastatin wird als Einzeldosis am Abend eingenommen.
• Dosisanpassung: Dosissteigerungen sollten schrittweise und in Abständen von mindestens vier Wochen erfolgen.
• Myopathierisiko: Patienten sollten über das Risiko von Muskelschäden informiert werden. Bei Muskelschmerzen, -schwäche oder -krämpfen ist umgehend ärztlicher Rat einzuholen.
• Kreatinkinase(CK)-Kontrolle: Bei Risikopatienten sollte die Kreatinkinase vor Therapiebeginn bestimmt werden. Bei stark erhöhten Werten sollte keine Behandlung begonnen werden.
• Therapieverlauf: Treten muskuläre Beschwerden auf, sind CK-Kontrollen erforderlich; bei deutlicher Erhöhung oder ausgeprägten Symptomen ist die Therapie abzusetzen.
• Leberfunktion: Leberfunktionstests werden vor Therapiebeginn empfohlen und anschließend bei klinischer Indikation durchgeführt.
• Wechselwirkungen: Bei gleichzeitiger Anwendung potenziell interagierender Arzneimittel sind die entsprechenden Dosisbegrenzungen zu beachten.
• Grapefruitsaft: Der Verzehr sollte vermieden werden, da er die Simvastatin-Exposition erhöht.
• Operationen: Vor größeren chirurgischen Eingriffen oder bei schweren akuten Erkrankungen sollte die Therapie vorübergehend unterbrochen werden.
• Diabetesrisiko: Patienten mit Risikofaktoren für Diabetes mellitus sollten klinisch und laborchemisch überwacht werden.

Weitere Informationen sind der jeweiligen Fachinformation zu entnehmen.

Alternativen

Neben Simvastatin sind noch eine Reihe weiterer Statine auf dem deutschen Markt verfügbar, die sich hinsichtlich ihrer Pharmakokinetik unterscheiden.

• Atorvastatin (t_1⁄2-Elimination 14 h, CYP3A4)
• Fluvastatin (t_1⁄2-Elimination 2,3 ± 0,9 h, mehrere CYP450-Abbauwege)
• Lovastatin (t_1⁄2-Elimination 2 h, CYP3A4)
• Pitavastatin (t_1⁄2-Elimination 5,7-8,9 h, hauptsächlich über UGT1A3 und UGT2B7; minimal über CYP450-System: CYP2C9 und CYP2C8)
• Pravastatin (t_1⁄2-Elimination 1,5-2 h, nicht über CYP450-System)
• Rosuvastatin (t_1⁄2-Elimination 19 h, nur zu 10% metabolisiert, v.a. über CYP2C9)