Ulipristal acetat

Anwendung

Die Behandlung mit Ulipristalacetat ist in verschiedenen Indikationsgebieten möglich:

• Notfallkontrazeption: Zur Notfallkontrazeption (z.B. ellaOne®)  erfolgt die orale Anwendung als Filmtablette bis zu 120 Stunden nach ungeschütztem Geschlechtsverkehr bzw. im Falle des Versagens einer Kontrazeptionsmethode
• Gebärmutter-Myom: Für die Intervall-Therapie mittlerer bis starker Symptome, die durch Gebärmutter-Myome verursacht werden (bei erwachsenen, prä-menopausalen Frauen, für die eine Embolisation und/oder chirurgische Eingriffe nicht geeignet oder fehlgeschlagen sind)

Anwendungsart

Ulipristalacetat ist in der Darreichungsform (Film-)Tablette (5, 30 mg) erhältlich. Zur Notfallkontrazeption erfolgt die Einnahme einmalig bis zu 120 Stunden (5 Tagen) nach ungeschütztem Geschlechtsverkehr entweder mit oder unabhängig von einer Mahlzeit. Zur Myom-Therapie sollte die Einnahme täglich mit einem Glas Wasser erfolgen.

Wirkmechanismus

Ulipristalacetat ist ein synthetischer, selektiver Progesteron-Rezeptor-Modulator (SPRM) mit direkt hemmender Wirkung auf die Ovulation und die Proliferation des Endometriums.

Bei der Notfallkontrazeption wirkt Ulipristalacetat maßgeblich durch die Unterdrückung des Luteinisierenden Hormon-(LH-)Peaks (LH-Anstiegs) inhibierend auf die Ovulation bzw. ovulationsverzögernd.

Ulipristalacetat unterdrückt darüber hinaus den Aufbau des Endometriums, wodurch längerfristig ein inaktives und schwach proliferierendes Epithel (histologisch sichtbar) entsteht. Ulipristalacetat supprimiert somit auch das Wachstum von Myomen, weshalb der Wirkstoff bei der Therapie von Uterus-Myomen eingesetzt wird.

Während der Therapie verhindert Ulipristalacetat die Menstruation.

Trotz hoher Affinität zu Glukokortikoid-Rezeptoren zeigt Ulipristalacetat keine klinisch relevanten anti-glukokortikoiden Wirkungen beim Menschen. Des Weiteren besitzt Ulipristalacetat eine minimale Affinität zu Androgen-Rezeptoren, aber keine Affinität zu Estrogen- und Mineralokortikoid-Rezeptoren.

Pharmakokinetik

Resorption

• Oral appliziert wird Ulipristalacetat rasch resorbiert.
• Die maximale Plasmakonzentration (c_max) wird ca. 1 Stunde nach oraler Einnahme erreicht.
• Ulipristalacetat zeigt eine veränderte Pharamkokinetik bei Einnahme mit einem fettreichen Frühstück.
• Dabei wird c_max vermindert und t_max verlängert (die gesamte Ulipristalacetat-Exposition wird im Vergleich zur Nüchterneinnahme erhöht).

Verteilung

• Ulipristalacetat liegt vorwiegend (> 98%) an Plasmaproteine (Albumin, Alpha-1-Glykoprotein, HDL) gebunden vor.
• Ulipristalacetat ist lipophil und geht in die Muttermilch über.

Metabolismus

• Ulipristalacetat wird intensiv zum pharmakologisch aktiven monodemethylierten Metaboliten und weiteren didemethylierten und hydroxylierten Metaboliten verstoffwechselt.
• Der Abbau verläuft hauptsächlich über CYP3A4 und zu einem geringeren Teil über CYP2A6.

Elimination

• Ulipristalacetat wird hauptsächlich über die Fäzes ausgeschieden (weniger als 10% werden renal eliminiert).
• Die terminale Halbwertszeit von Ulipristalacetat im Plasma beträgt nach einer Einzeldosis von 30 mg 32,4 ± 6,3 Stunden.
• Die mittlere orale Clearance (Cl/F) liegt bei 76,8 ± 64,0 L/h.
• Die terminale Halbwertszeit von Ulipristalacetat im Plasma wird nach einer Einzeldosis von 5 oder 10 mg auf ungefähr 38 Stunden geschätzt, die mittlere orale Clearance (Cl/F) auf ungefähr 100 L/h.

Dosierung

Notfallkontrazeption

• Die Einnahme erfolgt einmalig (30 mg Ulipristalacetat) innerhalb von 120 Stunden (5 Tagen) nach ungeschütztem Geschlechtsverkehr.
• Ulipristalacetat kann zu jedem Zeitpunkt des Menstruationszyklus eingenommen werden.
• Sollte innerhalb von 3 Stunden nach Einnahme des Notfallkontrazeptivums Erbrechen auftreten, muss eine weitere Tablette nachgenommen werden.
• Sollte die Menstruationsblutung verzögert auftreten oder sich Symptome einer Schwangerschaft bemerkbar machen, sollte vor Einnahme der Tablette eine bestehende Schwangerschaft ausgeschlossen werden.
• Bei schweren Leberfunktionsstörungen wird die Anwendung von Ulipristalacetat nicht empfohlen.
• Bei Jugendlichen wurden keine Unterschiede bezüglich Sicherheit und Wirksamkeit im Vergleich zu erwachsenen Frauen nachgewiesen, weshalb Ulipristalacetat für alle Frauen im gebärfähigen Alter einschließlich Jugendlicher geeignet ist.

Gebärmutter-Myom

• Tagesdosis: 1x täglich 5 mg Ulipristalacetat für Behandlungsintervalle von jeweils bis zu 3 Monaten
• Die Behandlung sollte nur bei Eintreten der Menstruation eingeleitet werden.
• Dabei sollte die Therapie nur von Ärzten eingeleitet werden, die mit der Diagnose und Behandlung von Gebärmutter-Myomen vertraut sind.
• Das erste Behandlungsintervall sollte während der ersten Menstruationswoche begonnen werden.
• Weitere Behandlungsintervalle sollten frühestens während der ersten Woche der zweiten Menstruation nach Abschluss des letzten Behandlungsintervalls begonnen werden.
• Der behandelnde Arzt sollte die Patientin über die Notwendigkeit von Behandlungspausen aufklären.
• Es liegen Untersuchungen für wiederholte Intervall-Behandlungen von bis zu 4 Intervall-Behandlungen vor.
• Wird eine Dosis ausgelassen, sollte die Einnahme schnellst möglich nachgeholt werden.
• Sollte die Einnahme für mehr als 12 Stunden verzögert sein, sollte die vergessene Dosis nicht nachgenommen werden, sondern das normale Dosisschema fortgesetzt werden.
• Aufgrund fehlender Studienergebnisse wird Ulipristalacetat nicht für Patientinnen mit stark eingeschränkter Nierenfunktion empfohlen, wenn eine sorgfältige Überwachung nicht erfolgen kann.

Nebenwirkungen

Die häufigsten Nebenwirkungen unter Ulipristalacetat-Einnahme umfassen:

• Kopfschmerzen
• Übelkeit
• Bauch- und Unterleibsschmerzen (Dysmenorrhö)

Bei Langzeiteinnahme von Ulipristalacetat sollte insbesondere auf potenziell auftretende hepatische Nebenwirkungen geachtet werden.
Weitere Nebenwirkungen umfassen:

• Erbrechen
• Schwindel
• Stimmungsschwankungen
• Amenorrhö
• Endometriale Verdickungen
• Spannungen in der Brust und Druckempfindlichkeit
• Müdigkeit
• Myalgien und Rückenschmerzen
• Hitzewallungen
• Gewichtszunahme
• Verschlechterung Leberwerte

Wechselwirkungen

Die meisten potenziellen Wechselwirkungen von Ulipristalacetat stehen im Zusammenhang mit dem CYP3A4-Enzymsystem.

• CYP3A4-Induktoren (z.B. Rifampicin, Johanniskraut, Phenytoin, Efavirenz, Hypericum perforatum): CYP3A4-Induktoren fördern den Metabolismus von Ulipristalacetat und können bei gleichzeitiger Einnahme den Plasmaspiegel von Ulipristalacetat senken. Frauen, die eine Notfallkontrazeption anwenden möchten und in den vergangenen 4 Wochen eine Therapie mit CYP3A4-Induktoren erhalten haben, sollten Ulipristalacetat nicht anwenden und nicht-hormonale Notfallkontrazeptionsmethoden (z.B. Kupferspirale) anwenden.
• CYP3A4-Inhibitoren (z.B. Ritonavir, Erythromycin, Ketoconazol): Schwache CYP3A4-Inhibitoren haben höchstwahrscheinlich keine klinisch relevanten Auswirkungen. Mäßige und starke CYP3A4-Inhibitoren können die Plasmakonzentration von Ulipristalacetat erhöhen (eine gleichzeitige Gabe wird nicht empfohlen). Die langfristige Einnahme von Ritonavir kann CYP3A4-induzierend wirken und eine Verringerung der Ulipristalacetat-Plasmakonzentration bedingen, weshalb die gleichzeitige Anwendung nicht empfohlen wird.
• Hormonelle Empfängnisverhütung (Gestagene): Ulipristalacetat kann die Wirkung hormoneller Kontrazeptiva und anderer therapeutisch eingesetzter Gestagene stören. Aus diesem Grund sollte keine gleichzeitige Anwendung von Gestagen-haltigen Arzneimitteln und Ulipristalacetat erfolgen. Gestagene sollten bis zu 12 Tage nach Ende der Ulipristalacetat-Behandlung nicht eingenommen werden.
• P-gp-Substrate (Dabigatranetexilat, Digoxin, Fexofenadin): Wechselwirkungen mit P-gp-Substraten können nicht ausgeschlossen werden, weshalb die Gabe von Ulipristalacetat und P-gp-Substraten in Abständen von mindestens 1,5 Stunden empfohlen wird.
• pH-Wert des Magens beeinflussende Arzneimittel: Die Gabe von Ulipristalacetat (10 mg Tablette) zusammen mit dem Protonenpumpeninhibitor Esomeprazol (20 mg täglich für 6 Tage) führte zu einem ungefähr 65% niedrigerem mittleren c_max, einem verzögerten t_max (Medianwert von 0,75 Stunden zu 1,0 Stunden) und einer um 13% erhöhten, mittleren AUC. Es wird nicht davon ausgegangen, dass die Wirkung von Arzneimitteln, die den pH-Wert im Magen erhöhen, für die tägliche Gabe der Ulipristalacetat-Tabletten von klinischer Relevanz ist.

Kontraindikationen

Die Anwendung von Ulipristalacetat ist kontraindiziert bei:

• Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder sonstige Bestandteile des Arzneimittels
• Bekannter oder vermuteter Schwangerschaft
• Stillzeit
• Genitalblutungen unbekannter Ursache oder aus anderen Gründen als den Gebärmutter-Myomen
• Gebärmutter-, Gebärmutterhals-, Eierstock- oder Brustkrebs
• Zugrundeliegende Lebererkrankungen

Schwangerschaft

Ulipristalacetat-haltige Präparate sind während der Schwangerschaft kontraindiziert. Die Datenlage zum teratogenen Potenzial von Ulipristalacetat ist nicht aussagekräftig, weshalb vor Therapiebeginn eine Schwangerschaft ausgeschlossen sein muss.

Stillzeit

Ulipristalacetat geht in die Muttermilch über. Da ein Risiko für Neugeborene und Kleinkinder nicht ausgeschlossen werden kann, ist Ulipristalacetat während der Stillzeit kontraindiziert.

Verkehrstüchtigkeit

Tritt nach Einnahme von Ulipristalacetat Müdigkeit und Schwindel auf, sollte auf das Führen eines Fahrzeuges und das Bedienen von Maschinen verzichtet werden.

Anwendungshinweise

Notfallkontrazeption

• Die Notfallkontrazeption mit Ulipristalacetat ist ein Ausnahmefall und soll nicht als regelmäßige Kontrazeptionsmethode angewendet werden.
• Ulipristalacetat ist nicht zur Anwendung während der Schwangerschaft bestimmt und darf nicht eingenommen werden, wenn eine Schwangerschaft oder der Verdacht darauf besteht.
• Ulipristalacetat führt nicht zum Abbruch einer bestehenden Schwangerschaft.
• Das Verhindern einer Schwangerschaft kann nicht in jedem Fall garantiert werden.
• Sollte die nächste Menstruation länger als 7 Tage ausbleiben oder ungewöhnlich verlaufen bzw. auf eine Schwangerschaft hindeutende Symptome auftreten oder sonstige Zweifel bestehen, sollte ein Schwangerschaftstest durchgeführt werden.
• Frauen, die nach Einnahme von Ulipristalacetat schwanger werden, sollten sich an ihren Arzt wenden.
• Über die Wirksamkeit von Ulipristalacetat bei Einnahme nach 120 Stunden nach ungeschütztem Geschlechtsverkehr liegen keine Daten vor.
• Es liegen Hinweise vor, dass bei einem höheren Body-Mass-Index (BMI) die Wirksamkeit von Ulipristalacetat verringert sein kann. Unabhängig vom BMI sollten allen Frauen das Notfallverhütungsmittel so schnell wie möglich nach ungeschütztem Geschlechtsverkehr einnehmen.
• Die Menstruationsblutung kann nach Einnahme von Ulipristalacetat verfrüht oder verspätet auftreten.
• Die gleichzeitige Anwendung von Levonorgestrel und Ulipristalacetat wird nicht empfohlen.
• Ulipristalacetat senkt als Notfallkontrazeptivum das Risiko einer Schwangerschaft nach ungeschütztem Geschlechtsverkehr, gewährleistet jedoch keine Empfängnisverhütung für später erfolgenden Geschlechtsverkehr (bis zur nächsten Menstruationsblutung sollte daher eine zuverlässige Barrieremethode angewendet werden).
• Frauen, die nach der Einnahme von Ulipristalacetat hormonelle Kontrazeptiva anwenden, sollten zusätzlich bis zur nächsten Menstruationsblutung mit einer Barrieremethode verhüten, da Ulipristalacetat die Wirksamkeit hormoneller Kontrazeptiva beeinflussen kann.
• Die gleichzeitige Anwendung von Ulipristalacetat und CYP3A4-Induktoren wird aufgrund von Wechselwirkungen nicht empfohlen.
• Die Anwendung bei Frauen mit schwerem Asthma, die mit oralen Glukokortikoiden behandelt werden, wird nicht empfohlen.

Gebärmutter-Myome

• Ulipristalacetat sollte nur nach einer gründlichen Diagnose verschrieben werden.
• Eine Schwangerschaft sollte vor Beginn der Behandlung ausgeschlossen werden (gegebenenfalls muss ein Schwangerschaftstest durchgeführt werden, bevor mit der Therapie begonnen wird).
• Die begleitende Einnahme von reinen Gestagen-Präparaten (Pillen, Spiralen oder Kombinationskontrazeptiva) wird nicht empfohlen.
• Trotz Anovulation unter Ulipristalacetat-Einnahme (bei der Mehrheit der Frauen) wird eine nicht-hormonelle Methode zur Empfängnisverhütung während des Behandlungszeitraums empfohlen.
• Bei Patientinnen, die mit Ulipristalacetat behandelt werden, kann es aufgrund der direkten Wirkung auf das Endometrium zu histologischen Veränderung des Endometriums kommen (diese Veränderungen sind bekannt als „Progesterone Receptor Modulator Associated Endometrial Changes“ (PAEC) und sollten nicht mit einer Hyperplasie des Endometriums verwechselt werden).
• Während der Behandlung kann es zu einer reversiblen Verdickung des Endometriums kommen.
• Bei wiederholten Intervall-Behandlungen wird die regelmäßige Untersuchung des Endometriums durch jährliche Ultraschalluntersuchungen nach Wiedereinsetzen der Menstruation während der Behandlungspausen empfohlen.
• Wird eine Verdickung des Endometriums festgestellt, die während der Behandlungspausen oder länger als 3 Monate nach Ende der Behandlungsintervalle anhält oder wird ein verändertes Blutungsmuster festgestellt, sollte eine Untersuchung einschließlich Endometriumsbiopsie durchgeführt werden, um andere Grunderkrankungen wie maligne Tumoren auszuschließen.
• Bei einer Hyperplasie wird eine Beobachtung in Übereinstimmung mit der herkömmlichen klinischen Vorgehensweise (Folgeuntersuchung nach 3 Monaten) empfohlen (atypische Hyperplasien sind mit der herkömmlichen klinischen Vorgehensweise zu untersuchen und zu behandeln).
• Die Behandlungsintervalle sollten jeweils 3 Monate nicht überschreiten, da die Nebenwirkungen für das Endometrium bei anhaltender ununterbrochener Behandlung nicht bekannt sind.
• Patientinnen sollten darüber informiert werden, dass die Behandlung mit Ulipristalacetat für gewöhnlich in den ersten 10 Tagen der Behandlung zu einem deutlich schwächeren Blutverlust während der Menstruation oder zu Amenorrhö führt (bei anhaltenden starken Blutungen sollte die Patientin ihren Arzt informieren).
• Menstruationen kehren in der Regel innerhalb von 4 Wochen nach Ende jedes Behandlungsintervalls zurück.
• Es liegen Untersuchungen für wiederholte Intervall-Behandlungen von bis zu 4 intermittierenden Behandlungsintervallen vor.
• Aufgrund fehlender Studienergebnisse wird Ulipristalacetat nicht für Patientinnen mit stark eingeschränkter Nierenfunktion empfohlen, wenn eine sorgfältige Überwachung nicht erfolgen kann.
• Es sind Fälle von Leberschäden und Leberversagen nach Anwendung von Ulipristalacetat bekannt, von denen manche eine Lebertransplantation erforderlich machten.
• Vor Beginn der Behandlung müssen Leberfunktionstests durchgeführt werden.
• Sollten die Werte deutlich von den Normwerten abweichen, darf die Therapie nicht begonnen werden.
• Während der ersten beiden Behandlungsintervalle müssen einmal monatlich Leberfunktionstests durchgeführt werden.
• ei weiteren Behandlungsintervallen muss die Leberfunktion einmal vor jedem neuen Intervall und wenn dies klinisch angezeigt ist überprüft werden.
• Sollte eine Patientin während der Behandlung Anzeichen oder Symptome von Leberschäden zeigen (Müdigkeit, Asthenie, Übelkeit, Erbrechen, Schmerzen unterhalb des rechten Rippenbogens, Anorexie, Gelbsucht) muss die Behandlung abgebrochen und die Patientin sofort mittels Leberfunktionstests untersucht werden.
• Patientinnen mit stark erhöhten Transaminasespiegeln sollten die Behandlung abbrechen und engmaschig überwacht werden.
• Darüber hinaus sollten 2-4 Wochen nach Abschluss der Behandlung Leberfunktionstests durchgeführt werden.
• Die gleichzeitige Anwendung von Ulipristalacetat und CYP3A4-Induktoren wird aufgrund von Wechselwirkungen nicht empfohlen.
• Die Anwendung bei Frauen mit schwerem Asthma, die mit oralen Glukokortikoiden behandelt werden, wird nicht empfohlen.

Alternativen

Notfallkontrazeption

• Levonorgestrel
• Kupferspirale

Gebärmutter-Myome

• Chirurgische Eingriffe
• Hysterektomie
• Embolisation
• GnRH-Analoga wie Leuprolidacetat (Leuprorelin)
• Lokale Hormontherapien