Ustekinumab

Anwendung

Ustekinumab ist indiziert für die Behandlung von:

• Plaque-Psoriasis, wenn andere systemische Therapien einschließlich Ciclosporin, Methotrexat oder PUVA (Psoralen und Ultraviolett A) nicht angesprochen haben, kontraindiziert sind oder nicht vertragen wurden
• psoriatischer Arthritis, wenn das Ansprechen auf eine vorherige nicht-biologische krankheitsmodifizierende antirheumatische (DMARD-) Therapie unzureichend gewesen ist
• Morbus Crohn, wenn das Ansprechen auf eine konventionelle Therapie oder einen Tumornekrosefaktor-alpha (TNFα)-Antagonisten unzureichend war, oder die Patienten nicht mehr darauf ansprechen oder eine Unverträglichkeit oder eine Kontraindikation gegen eine entsprechende Behandlung vorliegt.

Anwendungsart

Ustekinumab ist in Form einer Injektionslösung in einer Fertigspritze und als Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung auf dem deutschen Markt zugelassen. Nach einer Schulung in subkutaner Injektionstechnik können sich Patienten Ustekinumab selbst injizieren, wenn der behandelnde Arzt dies für angebracht hält.

Wirkmechanismus

Ustekinumab ist ein humaner, monoklonaler Antikörper, der die beiden Interleukine IL-12 und IL-23 in ihrer Funktion hemmt. Das Biological bindet hierzu an die p40 Untereinheit der Interleukine, wodurch diese nicht mehr an ihre Rezeptoren auf der Oberfläche von Immunzellen binden können und so die Entzündungsreaktion ausbleibt. IL-12 und IL-23 sind heterodimere Zytokine, die von aktivierten Antigen-präsentierenden Zellen, wie Makrophagen und dendritischen Zellen, sezerniert werden. IL-12 stimuliert natürliche Killerzellen (NK) und vermittelt die Differenzierung von CD4⁺ T-Zellen zum Phänotyp T-Helferzelle 1 (Th1), IL-23 induziert den T-Helfer-17 (Th17)-Pfad. Eine anomale IL-12- und IL-23-Regulierung wird mit immunvermittelten Krankheiten wie Psoriasis, psoriatischer Arthritis, Morbus Crohn und Lupus erythematodes in Verbindung gebracht.

Pharmakokinetik

Resorption

Die mittlere Zeit bis zum Erreichen der maximalen Serumkonzentration (t_max) betrug bei gesunden Personen, denen eine Einzeldosis von 90 mg subkutan verabreicht wurde 8,5 Tage, was mit der Gabe an Psoriasis-Patienten vergleichbar war. Die absolute Bioverfügbarkeit von Ustekinumab nach einer einzelnen subkutanen Gabe wurde bei Patienten mit Psoriasis auf 57,2 Prozent geschätzt.

Verteilung

Das mittlere Verteilungsvolumen lag in der terminalen Phase (V_z) nach einer einzelnen intravenösen Verabreichung bei Patienten mit Psoriasis zwischen 57 und 83 ml/kg.

Biotransformation

Der genaue Stoffwechselweg von Ustekinumab ist nicht bekannt.

Elimination

Die mittlere systemische Clearance (CL) lag nach einer einzelnen intravenösen Verabreichung an Patienten mit Psoriasis zwischen 1,99 und 2,34 ml/Tag/kg. Die mittlere Halbwertszeit (t_½) von Ustekinumab betrug bei Patienten mit Psoriasis, psoriatischer Arthritis oder Morbus Crohn ungefähr 3 Wochen und bewegte sich in allen Studien zu Psoriasis und psoriatischer Arthritis zwischen 15 und 32 Tagen. In einer populationspharmakokinetischen Analyse betrugen bei Patienten mit Psoriasis apparente Clearance (CL/F) und apparentes Verteilungsvolumen (V/F) 0,465 l/Tag bzw. 15,7 l. Die CL/F von Ustekinumab wurde nicht vom Geschlecht beeinflusst. Die populationspharmakokinetische Analyse zeigte, dass es einen Trend zu einer höheren Ustekinumab-Clearance bei Patienten gab, die positiv auf Ustekinumab-Antikörper getestet wurden.

Dosislinearität

Die systemische Verfügbarkeit von Ustekinumab (C_max und AUC) erhöhte sich ungefähr dosisproportional bei Patienten mit Psoriasis nach einer einzelnen intravenösen Verabreichung von Dosen zwischen 0,09 mg/ kg und 4,5 mg/kg oder nach einer einzelnen subkutanen Verabreichung von Dosen zwischen
ungefähr 24 mg und 240 mg.

Auswirkung des Gewichts auf die Pharmakokinetik

Das Körpergewicht ist die bedeutendste Kovariable, die die Clearance von Ustekinumab beeinflusst. Die mittlere CL/F war bei Patienten mit einem Gewicht > 100 kg um ungefähr 55 Prozent höher als bei Patienten mit einem Gewicht ≤ 100 kg. Das mittlere V/F war bei Patienten mit einem Gewicht > 100 kg ungefähr 37 Prozent höher als bei Patienten mit einem Gewicht ≤ 100 kg. Die mittleren Talkonzentrationen von Ustekinumab waren bei Patienten mit höherem Gewicht (> 100 kg) in der 90-mg-Gruppe mit denen von Patienten mit einem niedrigeren Gewicht (≤ 100 kg) in der 45-mg-Gruppe vergleichbar.

Dosierung

Plaque-Psoriasis und psoriatische Arthritis

Die empfohlene Initialdosis beträgt 45 mg Ustekinumab als subkutane Injektion. 4 Wochen darauf folgt eine weitere 45 mg Dosis, danach alle 12 Wochen.

Morbus Crohn

Bei der Behandlung von Morbus Crohn mit Ustekinumab wird die erste Ustekinumab-Dosis intravenös appliziert. Die Dosierung richtet sich nach dem Körpergewicht.

Die erste subkutane Dosis soll 8 Wochen nach der intravenösen Dosis gegeben werden. Anschließend wird eine Applikation alle 12 Wochen empfohlen.

Nebenwirkungen

Zu den häufigen Nebenwirkungen (≥ 1/100 bis < 1/10) unter der Behandlung mit Ustekinumab zählen:

• Infektion der oberen Atemwege, Nasopharyngitis
• Schwindel, Kopfschmerzen
• Oropharyngeale Schmerzen
• Diarrhö, Nausea, Erbrechen
• Pruritus
• Rückenschmerzen, Myalgie, Arthralgie
• Müdigkeit, Erythem an der Injektionsstelle, Schmerzen an der Injektionsstelle.

Wechselwirkungen

Folgende Wechselwirkungen sind bei der Anwendung von Ustekinumab zu beachten:

•  Lebendimpfstoffe sollen nicht zusammen mit Ustekinumab gegeben werden.

Kontraindikation

Ustekinumab darf nicht angewendet werden bei:

• Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff
• Klinisch relevante, aktive Infektion (z. B. aktive Tuberkulose).

Schwangerschaft/Stillzeit

Es liegen keine ausreichenden Erfahrungen mit der Anwendung von Ustekinumab in der Schwangerschaft vor. Tierexperimentelle Studien ergaben keine Hinweise auf direkte oder indirekte gesundheitsschädliche Wirkungen in Bezug auf Schwangerschaft, embryonale/fetale Entwicklung, Geburt oder postnatale Entwicklung. Aus Vorsichtsgründen ist die Anwendung während der Schwangerschaft möglichst zu vermeiden.

Es ist nicht bekannt, ob Ustekinumab beim Menschen in die Muttermilch übergeht. Tierexperimentelle Studien haben gezeigt, dass Ustekinumab in geringen Mengen in die Muttermilch übergeht. Es ist nicht bekannt, ob Ustekinumab nach der Aufnahme systemisch resorbiert wird. Aufgrund der Möglichkeit von unerwünschten Reaktionen bei gestillten Kindern muss eine Entscheidung darüber getroffen werden, ob das Stillen während und bis zu 15 Wochen nach der Behandlung zu unterbrechen ist oder ob die Behandlung mit Ustekinumab zu beenden ist. Dabei ist sowohl der Nutzen des Stillens für das Kind als auch der Nutzen der Ustekinumab-Therapie für die Frau zu berücksichtigen.

Verkehrstüchtigkeit

Ustekinumab hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.

Weitere Informationen sind der jeweiligen Fachinformation zu entnehmen.

Anwendungshinweise

Rückverfolgbarkeit

Name und Chargenbezeichnung des verabreichten Produkts sollten deutlich protokolliert werden, um die Rückverfolgbarkeit biologischer Arzneimittel zu verbessern.

Infektionen

Ustekinumab kann unter Umständen das Risiko von Infektionen erhöhen und latente Infektionen reaktivieren. In klinischen Studien wurden bei Patienten, die Ustekinumab erhielten, schwerwiegende bakterielle Infektionen, Pilz- und Virusinfektionen beobachtet.

Maligne Tumoren

Immunsuppressiva wie Ustekinumab haben das Potenzial, das Risiko von malignen Tumoren zu erhöhen. Einige Patienten entwickelten kutane und nicht kutane maligne Tumoren unter der Behandlung mit Ustekinumab.

Überempfindlichkeitsreaktionen

Nach Markteinführung wurde über schwerwiegende Überempfindlichkeitsreaktionen berichtet, in einigen Fällen mehrere Tage nach der Behandlung. Anaphylaxie und Angioödem traten auf.