Hintergrund
Im Jahre 2018 erfolgten die ersten Zulassungen und Erstattungen der adjuvanten systemischen Therapien mit Checkpoint-Inhibitoren für resektable maligne Melanome im Stadium III und IV, die zu einem längeren rezidivfreien Überleben führen. Bislang liegen nur wenige Daten über die Anwendung der adjuvanten Systemtherapie mit Checkpoint-Inhibitoren außerhalb von klinischen Studien vor. Bisherige Studien mit Real-World-Daten zur adjuvanten Behandlung von Melanom-Patienten zeigten, dass eine Anti-CTLA-4 Therapie das Gesamtüberleben von Stadium III Melanom-Patienten verbessern kann. Eine weitere Studie aus der klinischen Routine hingegen zeigte, dass Patienten, die nach einer adjuvanten Anti-PD-1-Therapie ein Rezidiv erleiden, ein schlechtes Outcome haben.
Zielsetzung
Das Ziel dieser Studie war es die Behandlungsmuster, Rückfall- und Toxizitätsraten der außerhalb von klinischen Studien adjuvant behandelten Patienten mit resektablen Melanomen im Stadium III bzw. IV, zu untersuchen.
Methodik
Die Grundlage der Studie waren Daten aus dem im Jahre 2013 initiierten Dutch Melanoma Treatment Register (DTMR). Hierbei handelt es sich um ein nationales, bevölkerungsbezogenes Register zur Überwachung der Wirkung und Sicherheit der durchgeführten Therapien bei nicht-resektablen Patienten mit malignen Melanomen im Stadium IIIC und IV. Im Jahre 2019 wurde das Register ausgeweitet auf Patienten mit resektablem Melanom im Stadium III und IV, die eine adjuvante systemische Therapie erhalten haben. Für die Analyse wurden alle Patienten mit resektablem kutanem Melanom im Stadium III und IV aus diesem Register berücksichtigt, die ihre Diagnose zwischen Juli 2018 und Dezember 2019 erhalten hatten. Stichtag für den Datenbankschluss war der 1. März 2021. Das rezidivfreie Überleben (recurrence free survival [RFS]) nach 12 Monaten wurde mit der Kaplan Meier-Methode geschätzt.
Ergebnisse
Von den 2.199 möglichen Patienten aus dem DTMR konnten 641 Patienten mit einem malignen Melanom im Stadium III oder IV, die nach der Tumorresektion eine adjuvante anti-PD-1 Therapie erhalten hatten in der Analyse berücksichtigt werden.
Patientencharakteristika
362 Patienten (56,5%) waren männlich und das mediane Alter lag bei 62 Jahren mit einer Altersspanne von 19 bis 90 Jahren. 85,6 % der Patienten begannen ihre Immuntherapie innerhalb von zwölf Wochen nach der vollständigen Tumorresektion. Die mediane Dauer bis zum Therapiebeginn lag bei 66 Tagen (Interquartilsabstand: 47 bis 89 Tage).
Rezidivfreies Überleben
Das RFS lag nach 12 Monaten bei 70,6% (95%-Konfidenzintervall (KI): 66,9%-74,6%). Die mediane Nachbeobachtungsdauer lag bei 12,8 Monaten. 188 Patienten (30,0%) hatten zum Zeitpunkt des Datenbankschlusses ein Rezidiv oder waren verstorben.
Patienten im Stadium IIIA hatten eine RFS nach 12 Monaten von 87,0% (95%-KI: 78,7%-96,2%), im Stadium IIIB von 76,5% (95%-KI: 70,9%-82,5%), im Stadium IIIC von 60,3% (95%-KI: 54,2%-67,2%), während Patienten im Stadium IV eine RFS von 69,1% (95%-KI: 56,4%-84,6%) aufwiesen.
Weiterhin waren ein männliches Geschlecht, ein höheres Krankheitsstadium, Ulzerationen im primären Melanom, die Breslow-Dicke und BRAF-V600-Mutationen signifikant mit einem höheren Risiko für RFS assoziiert und hatten eine höhere Hazard Ratio für RFS Raten nach der Bereinigung von Kovariaten.
Therapiedauer und Nebenwirkungen
Insgesamt brachen 61% der eingeschlossenen Patienten die Anti-PD-1 Therapie vorzeitig ab. Bei 18,0% dieser Fälle war der Therapieabbruch durch Nebenwirkungen begründet und bei 17,4% der Fälle kam es zu einer Progression des Melanoms. 13,1% brachen die Therapie nach gemeinsamer Entscheidung von Arzt und Patient ab, 0,5% auf Wunsch des Patienten, 1,1% aufgrund eines schlechten Gesundheitszustands. Bei 0,5% der Patienten war der Grund unbekannt und bei 10,4% war der Therapieabbruch aufgrund sonstiger Angaben.
Fazit
Das RFS nach zwölf Monaten der hier analysierten Patienten war mit den Patienten aus den Zulassungsstudien vergleichbar. Jedoch trat im klinischen Alltag eine höhere Rate an behandlungsbedingten unerwünschten Ereignissen auf und auch die Rate des vorzeitigen Therapieabbruchs war deutlich erhöht.
Insgesamt hat sich die adjuvante Immuntherapie mit einem PD-1-Inhibitor bei resektablen malignen Melanomen im Stadium III und IV bewährt.
