Madrigal Pharmaceuticals hat die Ergebnisse ihrer Phase-III-Studie zu Resmetirom, einem Schilddrüsenhormonrezeptor-Agonisten zur Behandlung von NASH mit Leberfibrose, veröffentlicht. Die Studie, deren Ergebnisse im New England Journal of Medicine erschienen sind, zeigt, dass Resmetirom die primären Endpunkte erreicht hat: eine signifikante Verringerung des Fibrosegrads und eine Verbesserung des NASH-Scores bei Patienten.
Das Krankheitsbild NASH
NASH ist eine fortgeschrittene Form der nichtalkoholischen Fettleberkrankheit (NAFLD), welche besonders durch Übergewicht und ungesunde Ernährungsgewohnheiten ausgelöst wird. Die globale Prävalenz von NASH liegt derzeit bei 4-6%. Im Verlauf kann es zu einer Fibrosierung bis hin zur Leberzirrhose, Leberkrebs und Leberversagen kommen, wodurch NASH weltweit eine zunehmende Belastung für die Gesundheitssysteme darstellt.
Die Krankheit ist insbesondere bei Patienten mit fortgeschrittenen metabolischen Risikofaktoren wie Hypertonie, Adipositas und Typ-2-Diabetes mit erhöhten kardiovaskulären Ereignissen sowie erhöhter Morbidität und Mortalität verbunden.
Bisher gibt es keine zugelassenen Therapien zur Behandlung von NASH, was die Dringlichkeit für neue medikamentöse Ansätze unterstreicht.
Wirkung von Resmetirom
Resmetirom ist ein oral einzunehmender Agonist des Schulddrüsenhormonrezeptors-ß (THR-ß), welcher als Isoform in Leber, Niere und anderen Organen vorkommt. Als selektiver Agonist moduliert Resmetirom den hepatischen Glucose- sowie Lipidstoffwechsel durch die Aktivierung dieses Rezeptors, der normalerweise durch Schilddrüsenhormone aktiviert wird. Bei NASH ist die THR-β-Funktion in der Leber beeinträchtigt, was die mitochondriale Funktion und die β-Oxidation von Fettsäuren verschlechtert und so die Fibrosierung der Leber fördert.
Aufbau der Phase-III-Studie
Die internationale, doppelblinde, placebokontrollierte Phase-III-Studie des MAESTRO-NASH-Programms untersuchte 966 Patienten mit NASH und bestehender Leberfibrose. Teilnehmer erhielten täglich entweder 80 mg oder 100 mg Resmetirom oder ein Placebo über einen Zeitraum von 54 Monaten.
Ergebnisse
Für den vorläufigen Zeitraum von 52 Wochen wurden zwei primäre Endpunkte definiert, welche auf die zwei Hauptaspekte der NASH-Erkrankung abzielen:
- die Auflösung der Hepatitis durch Senkung des NAFLD-Aktivitätsscores ohne Verschlechterung der Fibrose und
- die Reduktion der Fibrose ohne Verschlechterung des NAFLD-Aktivitätsscores.
25,9% der Teilnehmer in der 80-mg-Gruppe und 29,9% in der 100-mg-Gruppe erreichten den ersten primären Endpunkt, verglichen mit 9,7% unter Placebo. Eine Verbesserung der Fibrose wurde bei 24,2% (80 mg) und 25,9% (100 mg) der Teilnehmer festgestellt, im Gegensatz zu 14,2% in der Placebogruppe.
Zusätzlich zu den primären Endpunkten wurden auch mehrere sekundäre Endpunkte wie eine signifikante Reduktion von Leberenzymen sowie die Verringerung des LDL-Cholesterin-Spiegels unter der Anwendung von Resmetirom erreicht
Nebenwirkungen von Resmetirom
Die Häufigkeit schwerwiegender unerwünschter Ereignisse war in allen Gruppen vergleichbar, mit Raten von 10,9% in der 80-mg-Resmetirom-Gruppe, 12,7% in der 100-mg-Gruppe und 11,5% in der Placebogruppe. Vorübergehende Diarrhoe (etwa ein Drittel der Patienten) und Übelkeit (etwa ein Fünftel der Patienten) waren zu Beginn der Therapie mit Resmetirom häufiger, stabilisierten sich jedoch nach den ersten Behandlungswochen. Es gab keinen Anstieg von leberinduzierten Komplikationen oder Nebenwirkungen im Zusammenhang mit Schilddrüsenhormoneffekten außerhalb der Leber.
Ausblick und Bedeutung für NASH-Patienten
Über eine vorläufige Zulassung von Resmetirom durch die US-Zulassungsbehörde FDA soll bis zum 14. März 2024 entschieden werden. Die potenzielle Zulassung basiert auf den vorläufigen Ergebnissen der Phase-III-Studie, sowie der dringenden Notwendigkeit, eine wirksame Behandlungsoption für Patienten mit NASH bereitzustellen.
