Brustkrebs: Komplex regulierte Periostin-Expression

Periostin kommt typischerweise in Stromazellen vor, wird in ca. 50% aller Brusttumore aber auch in epithelialen Tumorzellen exprimiert, was mit einer schlechteren Prognose verbunden ist. Unklar war bislang, wie die Periostin-Expression in den Brustkrebszellen reguliert wird.

Labormaus

Hintergrund

Brustkrebs ist eine heterogene Erkrankung, der verschiedene Ursachen und komplexe regulatorische Netzwerke zugrunde liegen. Unabhängig vom Subtyp sind verschiedene genetische und biochemische Veränderungen identifiziert worden, die zu Progression und Metastasierung des Brustkrebses beitragen. So ist gezeigt worden, dass neben Onkogenen auch inflammatorische Signalwege Immunzellen rekrutieren und zu einer veränderten Mikroumgebung des Tumors beitragen.

Periostin

Das auch als Osteoblasten-spezifischer Faktor 2 (OSF-2) bekannte Periostin ist ein matrizelluläres Protein, das bei zahlreichen Krebserkrankungen eine Rolle spielt. Es ist gezeigt worden, dass es in diversen Prozessen der Tumorentwicklung, wie z.B. Angiogenese, Invasion, Zellüberleben und Metastasierung involviert ist. In Brusttumoren wird Periostin typischerweise im Stroma exprimiert. Bei ca. der Hälfte aller Fälle wurde es auch in Epithelzellen nachgewiesen und war dann mit einem aggressiveren Phänotyp verbunden.

Periostin interagiert mit Integrinen und anderen Komponenten der extrazellulären Matrix. Damit ist es ein Hauptregulator des Zellverhaltens und des Umbaus der extrazellulären Matrix. Die Periostin-Genregulation ist vielfach studiert worden und es existieren zahlreiche Modelle. Dabei sind in Abhängigkeit vom Kontext verschiedene Gene als potenzielle Regulatoren identifiziert worden. Da die erworbene Expression in Krebszellen bei Brustkrebspatienten mit schlechter Prognose und Überleben korreliert, könnte der Nachweis einer Periostin-Expression in epithelialen Tumorzellen von prognostischem Wert sein. Trotz intensiver Forschung ist aber noch immer unklar, wie die Periostin-Expression speziell in Epithelzellen reguliert wird [1].

Zielsetzung

Ein Forscherteam des Ottawa Hospital Cancer Centre in Kanada führte an einem in vitro Modell Untersuchungen durch, um potenzielle Signalwege zu identifizieren, die die Expression von Periostin in Brustkrebszellen regulieren.

Methodik                        

An Maustumormodellen und humanen Tissue-Micro-Arrays wurde mittels immunhistochemischen Methoden und single-cell RNA Sequenzierung der Anteil der Tumorproben bestimmt, bei dem Tumorzellen die Fähigkeit zur Expression von Periostin erworben hatten. Regulatoren der Periostin-Genexpression in Brustkrebszellen wurden mittels biochemischer Methoden und Tumorzelllinien, die von Neu+ murinen Primärtumoren abstammten, identifiziert.

Ergebnisse

Stromazellen der Tumore exprimieren typischerweise immer Periostin. Epitheliale Krebszellen dagegen erwerben die Fähigkeit zur Periostin-Expression in ca. 40-50% der Brustkrebsfälle, und zwar unabhängig vom Subtyp. Untersuchungen mit verschiedenen Hormonen und Wachstumsfaktoren ergaben, dass für die Expression von Periostin in Brustkrebszellen sowohl der basische Fibroblasten-Wachstumsfaktor (bFGF, FGF2) als auch TGFb eine Rolle spielen. Beide sind in der Lage, nach Bindung an ihre Rezeptoren mehrere Signalkaskaden zu aktivieren.

Labrèche und Kollegen konnten zeigen, dass die Expression von Periostin durch bFGF unterdrückt wird und dabei die Proteinkinase C involviert ist. Entfernung von bFGF aus dem Zellmedium war ausreichend, um die Periostin-Genexpression zu induzieren. Expression von Periostin war abhängig von PI3K/Akt und TGFβ, aber unabhängig von SMAD2. Diese Daten deuten darauf hin, dass bFGF in HER2+-Brustkrebszellen den PI3K/Akt-Signalweg unterhalb des TGFβ-Rezeptors blockieren und damit die Periostin-Expression in Brustkrebszellen positiv beeinflussen kann.

Fazit

Die Studie zeigt neue regulatorische Mechanismen, wie Brustkrebszellen die Fähigkeit zur Expression von Periostin erwerben können. Dabei handelt es sich scheinbar um ein Zelltypen- und Krebsarten-spezifisches komplexes regulatorisches Netzwerk mit Cross-talk zwischen unterschiedlichen Signalwegen.

Autor:
Stand:
15.12.2021
Quelle:

Labrèche C. et al. (2021): Periostin gene expression in neu-positive breast cancer cells is regulated by a FGFR signaling cross talk with TGFb/PI3K/AKT pathways. Breast Cancer Research, DOI: 10.1186/s13058-021-01487-8

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