Seit Beginn der Covid-19-Pandemie hat die Weltgesundheitsorganisation (WHO) mehrere besorgniserregende Varianten (variants of concern [VOC]) und Varianten von Interesse (variants of interest [VOI]) benannt. Diese erhielten einen griechischen Buchstaben, um die Aussprache erleichtern und das Verwechslungsrisiko zu reduzieren. Bislang gab es 13 Varianten: acht VOI (Epsilon, Zeta, Eta, Theta, Iota, Kappa, Lambda, Mü) und fünf VOC (Alpha, Beta, Gamma, Delta, Omikron). Informationen hierzu finden Sie unter Übersicht der Corona-Varianten.
Besonderheiten bei Omikron
Seit Februar 2022 wird das Infektionsgeschehen fast ausschließlich von Omikron und seinen Sublinien beherrscht. Omikron unterscheidet sich hinsichtlich der Vielfalt und Divergenz deutlich von allen vorherigen SARS-CoV-2-Varianten. Bis jetzt wurden über 1.000 Untervarianten und Rekombinationen identifiziert, die sich aus verschiedenen Linien mit sehr unterschiedlichen Eigenschaften zusammensetzen. Dazu gehören zum Beispiel BA.1, BA.2, BA.2.12.1, BA.4/BA.5, BQ.1.1 und XBB.
Bisher wurden alle Omikron-Sublinien als Teil der Omikron-VOC klassifiziert. Das machte den Vergleich von neuen phänotypisch veränderten Nachkommen-Linien mit den Omikron-Stammlinien schwierig. Deshalb hat die WHO am 15. März 2023 ein neues Variantenverfolgungssystem eingeführt [1]. Mit diesem werden die Omikron-Unterlinien unabhängig voneinander als zu überwachende Varianten (Variants under Monitoring [VUM]), VOI oder VOC eingestuft.
Pangolin-Nomenklatursystem für Sublinien
Die Sub- und Subsublinien werden entsprechend der Regeln des Pangolin-Nomenklatursystems benannt [3]. Demnach darf eine Sublinienbezeichnung maximal drei Zahlen (zum Beispiel BA.5.3.1) beinhalten. Spaltet sich eine mit drei Zahlen bezeichnete Untervariante weiter auf, so wird der Subsublinie der nächste Buchstabe bzw. die nächste Buchstabenkombination zugewiesen.
Vier Omikron-Sublinien als VOI eingestuft
Laut dem Europäischen Zentrum für die Prävention und Kontrolle von Krankheiten (European Centre for Disease Prevention and Control [ECDC]) sind mit Stand 23. März 2023 vier Omikron-Sublinien als VOI eingestuft: BA.2.75, BQ.1, XBB und XBB.1.5. VOCs gibt es derzeit keine. Als VUM werden folgende Subvarianten beobachtet: XBC, BN.1, CH.1.1 und XAY sowie die sich aktuell in Indien ausbreitende Linie XBB.1.16 [4,5].
Im folgenden Überblick finden Sie Informationen über wichtige Omikron-Sublinien, -Untervarianten und -Rekombinationen.
Übersicht
Omikron-Sublinie BA.1
- Untervariante BA.1.1
- BA.1.1.1 bis BA.1.1.*
- BA.1.2 bis BA.1.*
Omikron-Sublinie BA.2 (alias Tarnkappen-Variante)
Omikron-Sublinie BA.3
Omikron-Sublinien BA.4 und BA.5
Rekombinationen
Omikron-Sublinie BA.1
BA.1 wurde Ende November 2021 in Südafrika als erste Omikron-Variante entdeckt. Sie weist im Vergleich zum ursprünglichen Coronavirus 50 nicht-synonyme Mutationen, acht synonyme Mutationen und zwei nicht-kodierende Mutationen auf. 32 dieser Mutationen betreffen das Spike-Protein (S-Protein), dem wichtigsten antigenen Ziel von Antikörpern. S371L ist beispielsweise eine Mutation, die die Rezeptorbindungsdomäne (RBD) destabilisiert. Das hat zur Folge, dass Antikörper das Epitop des S-Proteins weniger gut erkennen.
Mit ihren 60 Mutationen ist BA.1 die am stärksten mutierte SARS-CoV-2-Variante. Studien haben jedoch gezeigt, dass BA.1 aufgrund eines veränderten Zelltropismus eine geringere Pathogenität als die zuvor dominierende Deltavariante aufweist [6].
Basierend auf den GISAID-Uploads erreichte BA.1 Anfang Januar 2022 seinen Höhepunkt und wurde danach sowohl von BA.1.1 als auch von BA.2 überholt [7].
Die Unternehmen BioNTech/Pfizer und Moderna haben Omikron-BA.1-adaptierte mRNA-Vakzine entwickelt, die in der EU seit 01. September für Auffrischimpfungen bei Personen ab zwölf Jahren zugelassen sind. Berichte aus den USA zeigen, dass bivalente mRNA-Impfstoffe eine ähnliche Schutzwirkung haben wie eine Auffrischimpfung mit einem monovalenten Impfstoff. Es gibt auch Daten aus tierexperimentellen Studien und zur Immunogenität, die darauf hinweisen, dass die bivalenten Vakzine eine verbesserte Antikörperreaktion gegenüber verschiedenen Omikron-Varianten auslösen als die bisherigen monovalenten mRNA-Impfstoffe. Noch sei aber unklar, ob dies tatsächlich zu einer höheren Schutzwirkung führt, schreibt das Robert Koch-Institut [8].
Untervariante BA.1.1
Die BA.1.1-Untervariante wurde erstmals im November 2021 in Südafrika entdeckt. Neben den bei BA.1 vorkommenden Mutationen besitzt BA.1.1 eine zusätzliche Mutation im Spike-Protein: R346K. Das könnte die Bindungsfähigkeit des Spike-Proteins an den ACE2-Rezeptor beeinflussen, was möglicherweise Auswirkungen auf die Infektiosität und Übertragbarkeit des Virus hat. Außerhalb des Spikeproteins finden sich keine weiteren Mutationen. Das Risikoprofil entspricht im Wesentlichen dem der Sublinie BA.1, obschon BA.1.1. einen Wachstumsvorteil gegenüber BA.1 hat [9].
Ende Februar 2022 wurden etliche weitere Untervarianten von BA.1.1 zur regionalen Nachverfolgung mit BA.1.1.1 bis BA.1.1.* und BA.1.2 bis BA.1.* bezeichnet.
Omikron-Sublinie BA.2 (alias Tarnkappen-Variante)
Die Omikron-Variante BA.2 wurde erstmalig im Dezember 2021 in Südafrika aus Proben detektiert, die im November entnommen wurden. Im Vergleich zur erstentdeckten Untervariante BA.1 weist BA.2 weder die Deletion Δ69-70 noch den charakteristischen „Spike Gene Target Failure“ (SGTF) auf. Deshalb ist sie mit den bisherigen Varianten-RT-PCR-Analysen nicht so leicht als Omikron-Variante zu erkennen. Sie wird deshalb auch als „getarnte“ Form oder „Tarnkappen“-Variante (englisch „Camouflage Omicron“ oder „Stealth Variant“) bezeichnet.
BA.2 teilt mit BA.1 32 Mutationen und hat zusätzlich 28 eigene Mutationen.
Gegenüber BA.1 hat BA.2 einen Wachstumsvorteil von 56% pro Woche (95%-Konfidenzintervall [95%-KI] 42–72) und dominierte von März bis Juni 2022 weltweit das Infektionsgeschehen [10]. Im Vergleich zu BA.1 verursacht BA.2 aber weniger schwere Krankheitsverläufe [11].
Sowohl BA.1 als auch BA.2 können bereits nach drei Monaten den Schutz vor einer Infektion unterlaufen, den Covid-19-Impfungen oder überstandene SARS-CoV-2-Infektionen bieten. Zudem zeigen monoklonale Antikörper (mAB), die zur Behandlung von mit Covid-19 infizierten Personen eingesetzt werden, keine große Wirkung auf BA.2 [12].
Untervarianten BA.2.12 und BA.2.12.1
Die Untervarianten BA.2.12 und BA.2.12.1 wurden erstmalig im Dezember 2021 in den USA festgestellt.
BA.2.12.1 hat zusätzliche Veränderungen im Spike-Protein. Bedeutsam ist vor allem die Mutation L452Q, die die Bindung der S-Rezeptorbindedomäne an den menschlichen ACE2-Rezeptor verstärkt und die effektive Reproduktionszahl erhöht. Das kann zu einer höheren Übertragbarkeit und Virulenz führen. Eine andere charakteristische Mutation in diesem Zusammenhang ist S704F.
BA.2.12 und BA.2.12.1 könnten sich der Immunität gegen eine vorherige BA1-Infektion entziehen, eindeutig belegt ist das aber noch nicht [13]. Gegenüber BA.2 zeigen die Untervarianten einen erheblichen Wachstumsvorteil von 23–27% [14]. Die Untervarianten von BA.2.12.1 werden mit BG.* bezeichnet.
Untervariante BA.2.75 (alias Centaurus)
Die ersten Proben der von BA.2 abstammenden Untervariante BA.2.75 wurden im Mai 2022 in Indien detektiert. Seit Juli 2022 kursiert der Beiname Centaurus in den Medien. Anfang 2023 erreichte BA.2.75 einen Spitzenanteil von rund 20%, wurde dann aber von der Omikron-Variante XBB.1.5 verdrängt.
Gegenüber BA.2 weist BA.2.75 etliche charakteristische Änderungen im Spike-Protein auf: K147E, W152R, F157L, I210V, G257S, D339H, G446S und N460K. Daneben gab es eine Rückmutation zu Q493, die dem Wildtyp entspricht.
Neutralisationstests zeigen, dass Antikörper von dreifach geimpften Erwachsenen bei BA.2.75 signifikant schlechter wirken als bei BA.2 (p=0,0145), aber immer noch besser als bei BA.4/5 (p=0,0329). Ähnliches ergab eine Analyse mit monoklonalen Antikörpern. So waren 59% der untersuchten mABs gegen BA.2.75 wirksam, während BA.2 und BA.4/5 nur von etwa einem Drittel (29−35%) neutralisiert werden konnten [15].
Omikron-Sublinie BA.3
Omikron BA.3 ist eine Omikron-Sublinie, die erstmals im November 2021 in Südafrika sequenziert wurde. Im Vergleich zu den Subvarianten BA.1 und BA.2 weist BA.3 31 Mutationen im S-Protein auf, die sich auch bei BA.1 finden, sowie zwei weitere, die ebenso bei BA.2 vorkommen.
Die Mutationen im Spike-Protein sollen die Übertragbarkeit, die Bindungsfähigkeit an menschliche Zellen und die Fähigkeit, dem Immunsystem zu entkommen, beeinflussen.
BA.3 ist global nur gering verbreitet und wird ebenso einfach wie BA.1 über den SGTF nachgewiesen, da beide Varianten die Deletion Δ69-70 aufweisen.
Omikron-Sublinien BA.4 und BA.5
Die erste Probe der Omikron-Sublinie BA.4 stammt vom Januar 2022 aus Südafrika, BA.5. wurde kurz darauf im Februar detektiert. BA.4 und BA.5 unterscheiden sich nur durch einzelne Änderungen in einigen Regionen des Virusgenoms (M, ORF6, ORF7b und N).
Im Vergleich zu BA.2 weisen BA.4 und BA.5 zusätzlich charakteristische Änderungen im S-Protein auf: die Deletion Δ69–70, die Mutationen L452R, F486V und die SARS-CoV-2-Wildtyp Aminosäure an Stelle Q493. L452R und F486V sind mit einer Immunevasion assoziiert. Beide Mutationen liegen in der an ACE2 bindenden Region RBM (receptor-binding motif), was die ACE2-Bindungsaffinität erhöht.
BA.4 und BA.5 weisen eine höhere Wachstumsrate als BA.2 auf und haben seit Ende Juni 2022 über lange Zeit das weltweite Infektionsgeschehen dominiert.
Wirksamkeit adaptierter Impfstoffe und mABs
Inzwischen stehen BA.4/5-adaptierte Variationen der mRNA-Impfstoffe Comirnaty® und Spikevax® zur Verfügung, die zur Auffrischimpfung (Booster) eingesetzt werden können. Die Wirksamkeit blieb aber teilweise hinter den Erwartungen zurück und es gibt Hinweise darauf, dass sie möglicherweise weniger effektiv gegen die Omikron-Variante sind als angenommen. Zwei Laborstudien zeigen zwar etwas höhere Antikörper-Titer nach einer bivalenten Auffrischungsdosis als nach einem monovalenten Booster, ein Vorteil für die T-Zell-Antwort ergab sich aber nicht [16,17].
Nach aktuellem Stand der S3-Leitlinie „Empfehlungen zur Therapie von Patienten mit COVID-19“ (Version März 2023) ist gegen die Omikron-Variante BA.4/5 sowie BA.2.75 keiner der in Europa zur Therapie zugelassenen monoklonalen Antikörper ausreichend wirksam [18].
Untervariante BA.5.1
Die erste Probe der BA.5-Untervariante BA.5.1 stammt vom März 2022. Sie weist zusätzlich zu BA.5 die Mutation ORF10:L37F auf, was eine Veränderung in der Aminosäuresequenz des ORF10-Gens (Open Reading Frame 10) bedeutet. ORF10 ist ein Gen, das eine noch nicht vollständig verstandene Rolle bei der Vermehrung und Pathogenese von SARS-CoV-2 spielt.
BA.5.1verbreitete sich Anfang Juni 2022 vor allem in Portugal, Dänemark und Deutschland.
Untervarianten BQ.1 (alias Typhon) und BQ.1.1 (alias Cerberus)
Die BA.5-Untervariante BQ.1 und deren Sublinie BQ.1.1 wurden erstmalig im Oktober 2022 detektiert. Sie leiten sich von der BA.5-Linie BE.1.1 ab.
BQ.1 und BQ.1.1 breiteten sich vor allem in den USA, aber auch in Europa rasch aus. Aufgrund des augenscheinlich starken Übertragungsvorteils und der ausgeprägten Immunfluchtfähigkeiten wurden sie medial als Typhon (ein Fabelwesen mit 100 Drachenköpfen) und Cerberus (Höllenhund) betitelt.
Gegenüber der Ursprungslinie BA.5 weist BQ.1* im Spike-Protein zusätzliche Aminosäuresubstitutionen im Bereich wichtiger antigener Epitope auf, zum Beispiel N460K und K444T sowie R346T (BQ.1.1). Alle drei Mutationen können die Bindungsaffinität von SARS-COV-2 an den ACE2-Rezeptor erhöhen und so die Infektiosität und Übertragbarkeit von SARS-CoV-2 beeinflussen.
Noch liegen keine Daten über den Schweregrad oder die Immunflucht vor, doch zeigt BQ.1* in vielen Bereichen, darunter auch in Europa und den USA, einen deutlichen Wachstumsvorteil gegenüber anderen zirkulierenden Omikron-Sublinien [19]. Epidemiologische Daten, die auf eine Zunahme der Krankheitsschwere hindeuten, gibt es noch nicht. Die Auswirkungen der beobachteten immunologischen Veränderungen auf den Impfschutz müssen ebenfalls noch ermittelt werden.
Nach derzeitigem Kenntnisstand könnte der Schutz vor einer Infektion durch Impfstoffe (sowohl durch den Indeximpfstoff als auch durch die kürzlich eingeführten bivalenten Vakzine) verringert sein. Größere Auswirkungen auf den Schutz vor schweren Erkrankungen sei aber nicht zu erwarten, so die Weltgesundheitsorganisation (WHO) [19].
Rekombination XD
XD ist eine Rekombination aus der Delta-Linie (Subvariante AY.4) und der Omikron-BA.1-Subvariante. Die erste Probe wurde im Januar 2022 in Frankreich identifiziert. Die Forschenden nannten die Version zunächst „Deltacron“. Die offizielle Bezeichnung XD erfolgte im März.
In XD wurden die genomischen Elemente ORF1a und ORF1b von Delta und das Spike-Protein von BA.1 vereint. Die anderen genomischen Teile (E, M, ORF6, ORF7a, ORF7b, ORF8, N, 3UTR) stammen ebenso von der Delta-Variante. Neu in XD ist die Mutation E172D im genomischen Bereich von NSP2 (Non-structural Protein 2). NSP2 ist ein Enzym, das bei der Replikation von SARS-CoV-2 eine wichtige Rolle spielt, die genauen Funktionen sind jedoch noch nicht vollständig verstanden.
XD breitete sich nicht nennenswert aus. Das gilt auch für XG, XH, XM und XN – weitere Rekombinationen aus BA.1 und BA.2.
Rekombinationen XE
XE ist eine Rekombination aus der BA.1- und BA.2-Sublinie. Sie wurde erstmalig im Januar 2022 in Großbritannien sequenziert.
XE enthält BA.1-Mutationen für NSP1-6 und BA.2-Mutationen für den Rest des Genoms. Zusätzlich sind drei neue Mutationen enthalten, die nicht in allen BA.1- oder BA.2-Sequenzen vorkommen. NSP3 C3241T und NSP 12 C14599T sind synonyme Mutationen; die Aminosäuremutation V1069I befindet sich in NSP3, einer Protease, die für die Spaltung viraler Polyproteine während der Replikation verantwortlich ist.
Laut dem Virusvarianten-Bericht der britischen Gesundheitsbehörde UK Health Security Agency (UKHSA) vom 8. April 2022 weist XE gegenüber BA.2 einen Wachstumsvorteil von 12,6% auf [20].
Rekombination XF
XF ist eine weitere rekombinante Unterlinie der Delta- und BA.1-Linie, die im Januar 2022 im Vereinigten Königreich identifiziert wurde. Dabei handelt es sich um eine Rekombination der Delta- und Omikron-Sublinie BA.1 mit einem Bruchpunkt beim Nukleotid 5.386 (NSP3). XF konnte sich nicht durchsetzen.
Rekombination XBB (alias Gryphon)
XBB (alias Gryphon) wurde erstmalig im August 2022 in Singapore sequenziert. Es handelt sich um eine Rekombinante aus zwei BA.2-Linien: BJ.1 (BA.2.10* bzw. Argus) und BM.1.1.1 (BA.2.75* bzw. Mimas). XBB übertrifft die Immunfluchtfähigkeiten von BA.5, die im Sommer 2022 die global vorherrschende Variante darstellte.
Die derzeitigen Daten deuten nicht darauf hin, dass XBB*-Infektionen zu schweren Erkrankungen führen. Es gibt jedoch erste Hinweise auf ein höheres Reinfektionsrisiko im Vergleich zu anderen zirkulierenden Omikron-Sublinien. Diese beschränkten sich in erster Linie auf Personen mit einer Erstinfektion in der Zeit vor Omikron. Ob die verstärkte Immunflucht von XBB* ausreicht, um neue Infektionswellen auszulösen, scheint von der regionalen Immunsituation abzuhängen. Diese werde von der Größe und dem Zeitpunkt früherer Omikron-Wellen sowie von der Covid-19-Impfquote beeinflusst, so die WHO [19].
Untervariante XBB.1 (alias Hippogryph)
Derzeit sind die meisten weltweit zirkulierenden Varianten Abkömmlinge von XBB (auch bekannt als die Gryphon-Familie). Der erste Nachkomme von XBB wurde im September 2022 in den USA identifiziert: XBB.1. Die als Hippogryph (Hipogreif) bezeichnete Sublinie entzieht sich weitgehend dem Zugriff neutralisierender Antikörper.
Für die erhöhte Übertragbarkeit und ausgeprägte Immunfluchtfähigkeit von XBB und XBB.1 ist vor allem eine Mutation in der RBD des Spike-Proteins verantwortlich: die Position 486. In XBB/XBB.1 wurde die Aminosäure Phenylalanin (F) durch die Aminosäure Serin (S) ersetzt (F486S-Mutation). Damit kann das Virus einer etablierten Immunität und der Wirksamkeit von bereits zugelassenen monoklonalen Antikörpern entgehen. Dieser Vorteil wurde jedoch mit einer abnehmenden ACR2-Rezeptor-Bindungsfähigkeit und demzufolge einer schwächeren Infektiosität „erkauft“.
Das sieht bei XBB.1.5, dem fünften Abkömmling von XBB, anders aus.
Untervariante XBB.1.5 (alias Kraken)
XBB.1.5 alias Kraken tauchte erstmals im Dezember 2022 in New York auf. Die Sublinie ist noch einmal infektiöser als seine Stammvarianten XBB und XBB.1. Anfang März 2023 machte XBB.1.5 fast 90% aller zirkulierenden Varianten in den USA und fast 40% der zirkulierenden Varianten weltweit aus.
XBB trägt an Position 486 die Aminosäure Prolin (F486P-Mutation), was zwei Basensubstitutionen erforderlich machte. Ein Zwischenschritt wurde bereits in XBB/XBB.1 vollzogen. Mit der F486P-Mutation zeigt XBB.1.5 neben den ausgeprägten Immunfluchteigenschaften jetzt auch eine sehr starke Bindungsaffinität zum ACE2-Rezeptor auf. Somit wurde der Nachteil von XBB/XBB.1 ausgeglichen.
Aufgrund seiner genetischen Merkmale und der verfügbaren Schätzungen der Wachstumsrate ist es wahrscheinlich, dass XBB.1.5 weiter zum weltweiten Anstieg der Fallzahlen beitragen wird. Es gibt überzeugende Beweise für ein erhöhtes Übertragungsrisiko und Hinweise für eine Immunflucht. Da derzeit nur begrenzte Daten zur Verfügung stehen, lässt sich der Schweregrad von XBB.1.5 noch nicht mit Sicherheit beurteilen. Insgesamt deuten die verfügbaren Informationen aber nicht darauf hin, dass XBB.1.5 im Vergleich zu den anderen derzeit zirkulierenden Omikron-Deszendentenlinien ein zusätzliches Risiko für die öffentliche Gesundheit darstellt [21].
Untervariante XBB.1.9.1 (Hyperion)
XBB.1.9.1 wurde im Januar 2023 in Südostasien entdeckt. Sie war die erste Variante, die nach einem neuen System einen Beinamen erhielt: Hyperion (einer der mittelgroßen Monde des Saturn). Hyperion ist der erste Nachfahre des neunten Nachkommens des ersten Abkömmlings von XBB und stammt somit nicht von XBB.1.5 ab.
XBB.1.9.1 ist die erste Variante, die einen erhöhten Übertragungsvorteil gegenüber XBB.1.5 hat. Ende Januar 2023 zirkulierte sie weltweit mit über 1% und Mitte Februar mit über 4%. Am 20. März dominierte XBB.1.9.1 in Singapur das Infektionsgeschehen [22].
Untervariante XBB.1.16 (alias Arcturus)
XBB.1.16 ist eine Rekombination aus zwei zirkulierenden BA.2-Subvarianten. Sie bekam den Beinamen Arcturus, was der hellste Stern des Nordhimmels ist.
Gegenüber XBB.1.5 weist XBB.1.16 drei zusätzliche Aminosäureaustausche im Spike-Protein (E180V, K478R und S486P) sowie ORF9b-Begleitmutationen auf. Vor allem letztere könnten dafür sorgen, dass die Immunabwehr von Geimpften und Genesenen unterlaufen wird, heißt es im „Technical Briefing“ Nummer 51 der Regierungsbehörde des britischen Gesundheitsministeriums im Vereinigten Königreich (UK Health Security Agency [UKHSA]) [23].
Belastbare Daten, wie sich die Veränderungen von XBB.1.16 tatsächlich auf die Krankheitsschwere oder Ansteckungen auswirken, gibt es noch nicht.
