Seit dem zoonotischen Transfer von SARS-CoV-2 auf den Menschen Ende 2019 ist das Virus schnell mutiert, um sich an seinen neuen Wirt anzupassen. Solche Anpassungen sind ein Merkmal der viralen Zoonose, bei der der selektive Druck dazu führt, dass virale Proteine für die Interaktion mit den Wirtszellproteinen der neuen Spezies optimiert werden. Zusätzlich werden virale Aminosäuresequenzen ausgewählt, um den humoralen und zellulären adaptiven Immunantworten zu entkommen, die einen anderen Satz von Epitopen erkennen.
Während alle viralen Gene einem Evolutionsdruck ausgesetzt sind, wird das virale Hüllglykoprotein sowohl für eine optimale Interaktion mit seinem Zelloberflächenrezeptor als auch für die Flucht vor neutralisierenden Antikörpern ausgewählt. Mit zunehmender Dauer ihrer Zirkulation erwerben Viren deshalb, eine steigende Anzahl von polymorphen Nukleotidpositionen (Mutationen, Deletionen) in verschiedenen Leserastern des viralen Genoms. Anhand dieser Genomveränderungen werden die Viren in Kladen bzw. Linien unterteilt.
Am 31. Mai stellte die Weltgesundheitsorganisation (WHO) eine zusätzliche Nomenklatur für Virusvarianten von SARS-CoV-2 vor. Danach sollen Varianten, die nach WHO als Variant of Concern (VOC, besorgniserregende Variante) oder Variant of Interest (VOI, unter Beobachtung stehende Variante) gelten, nach Buchstaben des griechischen Alphabets benannt werden. Die Abkürzungen stehen dabei für:
- VOC: variant of concern – Besorgniserregende Variante
- VOI: variant of interest – unter Beobachtung stehende Variante
- VOI-D: in Deutschland unter Beobachtung stehende Variante
Alpha (B.1.1.7)
Seit Mitte Dezember 2020 berichtet Großbritannien über die zunehmende Identifizierung und Verbreitung der Variant of Concern 202012/01 (VOC-202012/01). Diese Viren gehören der Linie B.1.1.7 (501Y.V2V1) an und breiten sich seit September 2020 hauptsächlich im Süden und Südosten Großbritanniens aus, weshalb die Variante zunächst als britische Variante bezeichnet wurde. Die B.1.1.7 Variante hat sich mittlerweile nicht nur in Großbritannien zur vorherrschenden Variante entwickelt, sondern auch in vielen anderen Ländern, einschließlich der Bundesrepublik Deutschland.
Die Variante ist durch eine ungewöhnlich große Anzahl an 23 Mutationen gekennzeichnet, von denen sich 8 im Spike-Protein befinden (Δ69-70, Y144Del, N501Y, A570D, P681H, T716I, S982A und D1118H) [1]:
- Die Mutation N501Y innerhalb der Rezeptorbindungsdomäne (RBD) ist durch eine stärkere Bindungsaffinität an menschliches ACE2 charakterisiert.
- Die Deletion 69-70del (ΔH69 / ΔV70-Deletion) der Aminosäuren Histidin und Valin in den Positionen 69 und 70. Diese kann die RT-PCR-Testung teilweise stören, erhöht die virale Infektiosität und führt bei immungeschwächten Patienten zu einer Immunevasion.
- Die Deletion Y144/145del, welche offenbar die Form des Spike-Proteins so verändert, dass es einigen Antikörpern entkommen kann.
- Die Mutation P681H befindet sich unmittelbar neben der Furin-Spaltungsstelle, was auf eine mögliche Rolle bei der Spike-Protein-Verarbeitung hindeutet.
- Zum Teil Zusatzmutation E484K. Die E484K-Mutation ist keine neue Variante, sondern eine Mutation, die in verschiedenen Varianten auftritt und bereits in der südafrikanischen (B.1.351) und brasilianischen (B.1.1.28) Variante gefunden wurde. Die sog. Escape-Mutation befindet sich im Spike-Protein und scheint einen Einfluss auf die Immunantwort und möglicherweise auf die Wirksamkeit der Corona-Impfstoffe zu haben.
Detektion
Zur Detektion dieser Variante wird als Marker die charakteristische Spike-Δ69/70-Deletion über eine angepasste RT-PCR-Analyse verwendet. Bei der Detektion fehlt hier eine Bande, weshalb beim Testergebnis auch von Spike Gene Target Failure (SGTF) gesprochen wird.
Bedeutung
Mit Hilfe verschiedener statistischer und dynamischer Modellierungsansätze wird geschätzt, dass die relative Übertragbarkeit dieser neuartigen Variante, abhängig von der Analyse, um etwa 50% höher ist als die des Ursprungsvirus [2]. Erste Auswertungen des britischen Expertengremiums NERVTAG (The New and Emerging Respiratory Virus Threats Advisory Group) deuten darauf hin, dass die Sterblichkeit gegenüber der nicht mutiertem SARS-CoV-2 wahrscheinlich leicht erhöht sei.
Es wurden mehrere unabhängige Analysen von SGTF- und Nicht-SGTF-Fällen durchgeführt:
- Die London School of Hygiene and Tropical Medicine (LSHTM) berichtete, dass die relative Todesgefahr innerhalb von 28 Tagen nach dem Test für VOC-infizierte Personen im Vergleich zu Nicht-VOC 1,35 betrug (95% CI 1,08-1,68) .
- Das Imperial College London gibt an, dass das mittlere Verhältnis der CFR (Fallsterblichkeit) für VOC-infizierte Personen im Vergleich zu Nicht-VOC 1,36 (95% CI 1,18-1,56) nach einer Fall-Kontroll-Gewichtungsmethode und 1,29 (95% CI 1,07-1,54) nach einer standardisierten CFR-Methode beträgt.
- Die University of Exeter kam auf ein Mortalitätsrisiko für VOC-infizierte Personen im Vergleich zu Nicht-VOC von 1,91 (1,35 - 2,71).
Basierend auf diesen Analysen spricht NERVTAG davon, dass eine realistische Möglichkeit bestünde, dass eine Infektion mit B.1.1.7 im Vergleich zur Infektion mit Nicht-VOC-Viren mit einem erhöhten Todesrisiko verbunden ist.
Einer Studie aus England zufolge, die am am 10 März 2021 im British Medical Journal veröffentlicht wurde, ist die Mortalität bei einer Infektion mit der brittischen Mutante im Vergleich zum Wildtyp 64 Prozent höher (95% -Konfidenzintervall 1,32 bis 2,04).
Einfluss auf Impfstoffe
Es wurden Untersuchungen durchgeführt, die zeigen, dass die aktuell zugelassenen Corona-Impfstoffe gegen die britische Variante B.1.1.7 ohne die E484K-Mutation wirken. Jüngste klinische Studien von Novavax und Johnson & Johnson haben jedoch gezeigt, dass ihre Impfstoffe in Südafrika im Vergleich zu Großbritannien oder den USA weniger wirksam sind, was vermutlich auf die E484K-Mutation zurückzuführen ist. Trotzdem berichtete Novavax über eine 60%-ige Wirksamkeit ihres Impfstoffs in Südafrika. Aus einer noch nicht begutachteten Studie der Universität Oxford geht hervor, dass die Corona-Impfstoffe BNT162b2 und AZD1222 bei der brasilianischen Variante eine ähnliche Wirkung wie bei der britischen Variante B.1.1.7 erreichten.
Nach einer Analyse in Katar kann BNT162b2 bei der B.1.351-Variante zudem schwere und tödliche COVID-19-Krankheitsverläufe sehr gut verhindern.
Beta (B.1.351)
Im Oktober 2020 wurde die Variante B.1.351 (20H/501Y.V2) in Südafrika identifiziert, wo sie schnell zum vorherrschenden zirkulierenden Genotyp wurde. Aus diesem Grund wurde die Variante zunächst als südafrikanische Variante bezeichnet. Die Variante ist stärker mutiert als B.1.1.7 mit 9 Mutationen (L18F, D80A, D215G, L242-244del, R246I, K417N, E484K, N501Y und A701V), von denen drei (K417N, E484K und N501Y) die Bindungsdomäne (RBD) betreffen [3]. B.1.351 besitzt, wie auch B.1.1.7, die Mutation N501Y in der RBD des Spike-Proteins, die zu einer erhöhten Übertragbarkeit führt. Darüber hinaus weist B.1.351 zwei zusätzliche Mutationen (E484K und K417N) im Spike-Protein auf, die auf eine potenzielle Immunflucht hindeuten.
- E484 ist mit einer erhöhten Bindung an menschliches ACE2 verbunden und könnte dafür verantwortlich sein, dass das Virus nicht mehr von Antikörpern erkannt wird
- N501Y erhöht die Affinität des Spike-Proteins zu ACE2 durch Wasserstoffbrückenbindung mit ACE2 Y41
- K417N trägt zwar nicht zur ACE2-Bindung bei, ist jedoch ebenso wie E484K ein Schlüsselepitop für die Bindung neutralisierender Antikörper, wodurch die humorale Reaktion umgangen werden kann.
Bedeutung
Zwei Preprints aus Südafrika zeigen, dass die 501Y.V2-Variante mit Lys417Asn-, Glu484Lys- und Asn501Tyr-Substitutionen in der RBD und Leu18Phe, Asp80Ala, Asp215Gly, 242–244del und Arg246Ile in der N-terminalen Domäne (NTD) weniger anfällig für eine Neutralisation durch Rekonvaleszenzseren von Personen ist, die früheren Varianten ausgesetzt waren. Eine dieser Studien zeigte bei einem hohen Anteil der Proben (21 [48%] von 44) einen vollständigen Verlust der neutralisierenden Aktivität [4]. Auch für diese Variante wird erhöhte Transmissibilität diskutiert und vorabveröffentlichte in vitro Daten deuten auf eine Erhöhung der ACE2-Rezeptoraffinität hin, wenn die Polymorphismen E484K und N501Y kombiniert auftreten.
Einfluss auf Impfstoffe
Klinische Studienergebnisse von AZD1222 zeigten eine Wirksamkeit von 74% in Großbritannien, aber nur 22% in Südafrika [5]. Bei NVX-CoV2373, betrug die Wirksamkeit in Großbritannien 89%, in Südafrika 49%. Für Ad26COV2.S wurden Unterschiede in der Wirksamkeit von 72% gegenüber 57% in den USA und in Südafrika ermittelt. Trotz allem wurde für Ad26COV2.S ein 85%-iger Schutz gegen schweres COVID-19 in Südafrika berichtet. Alle diese Daten sind vorläufig und dienen lediglich einer groben Einschätzung.
Moderna gab Ende Februar bekannt, dass das Unternehmen die Herstellung eines variantenspezifischen Impfstoffkandidaten mRNA-1273.351 gegen die Variante B.1.351 abgeschlossen habe und diese nun für eine klinische Phase-I-Studie bereitgestellt werden. Getestet wird ein variantenspezifischer Booster-Kandidat, mRNA-1273.351, basierend auf der B.1.351-Variante, die erstmals in der Republik Südafrika identifiziert wurde, bei einer Dosis von 50 µg und ein multivalenter Booster-Kandidat, mRNA-1273.211, der mRNA-1273 mit mRNA-1273.351 in einem einzigen Impfstoff mit einer Dosis von 50 µg kombiniert.
Aus einer noch nicht begutachteten Studie der Universität Oxford geht hervor, dass sich die südafrikanische Variante am stärksten der immunisierenden Wirkung von Corona-Impfstoffen entzieht.
Gamma (B.1.1.28)
Die SARS-CoV-2 Variante P.1 (501Y.V.3) auch VOC-202101/02 genannt und nun Gamma, die von einer weiteren Linie abstammt (B.1.1.28), zirkulierte zunächst im brasilianischen Bundesstaat Amazonas, weshalb sie als brasilianische Variante betitelt wurde.. Sie weist, wie die anderen VOCs, eine Reihe von Polymorphismen im S-Protein auf und ähnelt in ihren Veränderungen der südafrikanischen Variante. Die Variante weist 17 Aminosäureveränderungen auf, von denen 10 im Spike-Protein enthalten sind, einschließlich der drei, die als besonders besorgniserregend eingestuft wurden: N501Y, E484K und K417T.
Bedeutung
Es gibt Hinweise darauf, dass einige der Mutationen in der P.1-Variante die Übertragbarkeit und das Antigenprofil beeinflussen können. Ob und in welchem Maße die neue Variante die Wirksamkeit der verfügbaren Impfstoffe beeinträchtigt, ist derzeit noch nicht sicher abschätzbar.
Einfluss auf Impfstoffe
Aus einer noch nicht begutachteten Studie der Universität Oxford geht hervor, dass die Corona-Impfstoffe BNT162b2 und AZD1222 bei der brasilianischen Variante eine ähnliche Wirkung wie bei der britischen Variante B.1.1.7 erreichten. Die Ergebnisse legen nahe, dass P.1 möglicherweise weniger resistent gegen die durch Impfstoffe ausgelöste Immunantwort ist als B.1.351, und ähnlich wie bei B.1.1.7.
Delta (B.1.617.2)
Im Mai 2021 erklärte die WHO die in Indien entdeckte SARS-CoV-2 Linie B.1.617.2 (Delta) zur besorgniserregenden Variante. Laut der britischen Gesundheitsbehörde Public Health England (PHE) bestehen Hinweise auf eine erhöhte Übertragbarkeit: Zum einen weist Delta eine höhere Fallanstiegsrate auf als die bisher in Großbritannien vorherrschende Variante Alpha und zum anderen zeigen Kontaktnachverfolgungsdaten, dass für B.1.617.2-Infizierte der Anteil infizierter Kontaktpersonen höher ist als für B.1.1.7-Infizierte. Erste Daten zur Schwere der assoziierten Krankheitsverläufe weisen darauf hin, dass B.1.617.2-Infizierte höhere Hospitalisationsraten aufweisen als B.1.1.7-Infizierte. In Großbritannien macht die Variante bereits 90 Prozent der Neuinfektionen aus. Der Virologe Professor Dr. Christian Drosten von der Berliner Charité geht davon aus, dass Delta oder ähnliche Varianten bis zum Herbst auch in Deutschland dominieren werden.
Im Spike-Protein zeigen sich folgende Polymorphismen:
- T19R
- Deletion 157-158
- L452R: Für den isolierten L452R Aminosäureaustausch wurde in vitro gezeigt, dass mutierte Viruspartikel höhere ACE2-Rezeptor-Affinität und verstärkte Infektiosität aufweisen. Laborexperimentelle Daten weisen ausserdem darauf hin, dass diese Mutation eine Veränderung der antigenen Eigenschaften mit sich bringt
- T478K
- D614G
- P681R
- D950N
Bedeutung
Die Gesundheitsbehörde Public Health England gab bekannt, dass das Risiko, Menschen im eigenen Haushalt anzustecken, bei der Delta Variante schätzungsweise 60 Prozent höher sei als bei der Alpha-Variante. Darüber hinaus gibt es Anhaltspunkte, dass die Schutzwirkung nach einer Impfdosis weniger wirksam sei als bei allen anderen Varianten. Vollständig Geimpfte seien jedoch auch sehr gut vor B.1.617.2 geschützt.
Einfluss auf Impfstoffe
Erste durch PHE erhobene epidemiologische Daten deuten auf eine quantitativ reduzierte Impfstoffwirksamkeit gegen diese Variante hin: Die Schutzwirkung gegen symptomatische B.1.617 Infektionen liegt nach diesen Erfahrungen nach einer Impfdosis (mRNA- oder Vektorimpfstoff) bei 34% (95%CI: 21-44%) und damit deutlich unterhalb der Schutzwirkung gegen symptomatische B.1.1.7 Infektionen, welche 51% (47-55%) beträgt. Nach vollständiger Impfung liegt die Schutzwirkung des m-RNA Impfstoffs bei 88% (95%CI: 78-93%), etwas unterhalb der 93% (90-96%) Schutzwirkung desselben Impfstoffes gegen symptomatische B.1.1.7 Infektionen. Die Schutzwirkung des in UK verwendeten Vektorimpfstoffes gegen symptomatische B.1.617.2 Infektionen beträgt 60% (95%CI: 29-77%) und liegt damit ebenfalls unterhalb der 66% (54-75%) Schutzwirkung dieses Impfstoffes gegen symptomatische B.1.1.7 Infektionen. Dies muss weiter beobachtet werden.
Epsilon (B.1.429)
B.1.429/B.1.427 oder auch CAL.20C wurde erstmals im Juli 2020 von Forschern des Cedars-Sinai Medical Center in Kalifornien in einer von 1.230 Virusproben beobachtet, die seit Beginn der Corona-Pandemie in Los Angeles gesammelt wurden. B.1.429 ist gekennzeichnet durch fünf verschiedene Mutationen:
- L4205V und D1183Y im ORF1ab-Gen (Gene für die Replikasepolyproteine)
- S13I, W152C, L452R im Spike-Protein-Gen
Die Variante ist möglicherweise übertragbarer, doch es fehlen weitere Studiendaten um dies zu bestätigen. Im November 2020 machte B.1.429 36% der im Cedars-Sinai Medical Center gesammelten Proben aus, bis Januar 2021 waren es dann 50%. In einer gemeinsamen Pressemitteilung der University of California, San Francisco, des kalifornischen Gesundheitsministeriums und des Santa Clara County Public Health Department wurde am 17. Januar 2021 darauf hingewiesen, dass die Variante auch in mehreren Gebieten in Nordkalifornien entdeckt wurde. Von November bis Dezember 2020 stieg die Häufigkeit der Variante in sequenzierten Fällen aus Nordkalifornien von 3% auf 25%.
Bedeutung
Bisher ist noch nicht viel über die Auswirkungen der einzelnen Mutationen der Variante bekannt. Was man bisher weiß, ist, dass die L452R-Mutation, die Bindung von bestimmten monoklonalen Antikörpern beeinflussen und so zu einem zu einem Immun-Escape führen könnte. Inwieweit die Variante Einfluss auf die Impfwirkung und die Infektiosität hat ist noch offen.
Eta (B.1.525)
B.1.525, die vom Public Health England (PHE) unter der Bezeichnung VUI-202102/03 aufgeführt ist, trägt nicht die N501Y-Mutation wie B.1.1.7, B.1.351 und B.1.1.28, dafür aber die E484K-Mutation sowie die ΔH69 / ΔV70-Deletion (eine Deletion der Aminosäuren Histidin und Valin in den Positionen 69 und 70). B.1.525 unterscheidet sich von allen anderen Varianten durch eine neue F888L-Mutation (eine Substitution von Phenylalanin (F) durch Leucin (L) in der S2-Domäne des Spike-Proteins). Insgesamt betreffen drei Mutation das Spike-Protein: Q52R, E484K und Q677H.
Bis zum 5. März wurde die Variante in 23 Ländern nachgewiesen. Die ersten Fälle wurden im Dezember 2020 in Großbritannien und Nigeria festgestellt. Bis zum 24. Februar wurden in Großbritannien 56 Fälle identifiziert. Dänemark, das alle seine COVID-19-Fälle sequenziert, fand vom 14. Januar bis 21. Februar 113 Fälle dieser Variante, von denen sieben in direktem Zusammenhang mit Auslandsreisen nach Nigeria standen.
Bedeutung
Da die Variante die E484-Muation trägt (wie auch die brasilianische und südafrikanische Variante), geht man auch hier davon aus, dass diese sog. Escape-Mutation einen Einfluss auf die Immunantwort und möglicherweise auf die Wirksamkeit von Impfstoffen haben kann.
Omikron (B.1.1.529)
Omikron wurde am 26. November 2021 durch die WHO als neue besorgniserregende Virusvariante charakterisiert. Die neue Variante B.1.1.529, welche den Namen Omikron erhielt, besitzt im Vergleich zum ursprünglichen SARS-CoV-2-Stamm aus Wuhan eine außergewöhnlich hohe Zahl von ca. 30 Aminosäureänderungen im Spike-Protein.
Das Alarmierende daran: Einige der Mutationen sind bekannt für eine Erhöhung der Transmission, Immunevasion und Übertragbarkeit. Experten befürchten deshalb, dass die Wirkung der derzeit verwendeten COVID-19-Impfstoffe stark reduziert sein könnte. Darüber hinaus trägt die neue Variante auch viele Mutationen, deren Auswirkungen noch völlig unklar sind. Glücklicherweise kann eine Infektion mit Omikron jedoch mit den aktuell genutzten SARS-CoV-2-Tests nachgewiesen werden.
Omikron wurde der WHO erstmals am 24. November 2021 aus Südafrika gemeldet. Hintergrund waren deutliche Infektionsspitzen, die in Südafrika registriert wurden. Diese seien zeitgleich mit dem Nachweis der Variante B.1.1.529 aufgetreten. Die erste bekannte bestätigte B.1.1.529-Infektion stammte aus einer Probe, die am 9. November 2021 entnommen wurde. Wie die WHO schreibt, gebe es vorläufige Hinweise, die darauf hindeuten, dass die Variante mit einem erhöhten Risiko einer Reinfektion im Vergleich zu anderen VOCs assoziiert sei.
Charakteristik
Das Mutationsprofil von Omikron umfasst mehrere Spike-Mutationen, einschließlich in der Rezeptorbindungsdomäne sowie der Furin-Spaltstelle und zusätzliche Mutationen außerhalb des Spike-Proteins mit ungewisser Bedeutung. Wie die UK Health Security Agency mitteilt, kann Omikron sein Verhalten in Bezug auf Immunflucht, Übertragbarkeit und Anfälligkeit gegenüber einigen Behandlungen, insbesondere therapeutischen monoklonalen Antikörpern, verändern. Das Genom enthält auch die Spike-Deletion an Position 69-70, die in einigen PCR-Tests mit dem Versagen des S-Gen-Targets verbunden ist.
Teil der RBD-Domäne des Spike-Proteins
