Kardiovaskuläre Erkrankungen zählen weltweit zu den häufigsten Todesursachen. In ihrer Ätiologie spielt die Atherosklerose als pathophysiologisches Korrelat eine zentrale Rolle. Parallel dazu hat der Konsum künstlicher Süßstoffe in den vergangenen Jahrzehnten deutlich zugenommen. Insbesondere Aspartam, einer der am häufigsten verwendeten Zuckeraustauschstoffe, wird in zahlreichen kalorienreduzierten Lebensmitteln eingesetzt und gilt weithin als unbedenkliche Zucker-Alternative.
Frühere epidemiologische Studien zeigten jedoch Assoziationen zwischen dem Konsum künstlicher Süßstoffe und einem erhöhten Risiko für Herz-Kreislauf-Erkrankungen sowie Typ-2-Diabetes. Die zugrunde liegenden biologischen Mechanismen blieben aber bislang unklar. Eine aktuell in 'Cell Metabolism' veröffentlichte Studie zielte darauf ab, die molekularen Mechanismen zu identifizieren, über die Aspartam zur Progression atherosklerotischer Veränderungen beiträgt – und damit langfristig das Risiko für Herzinfarkt und Schlaganfall erhöhen kann.
Versuchsdesign: Modellorganismen und molekulare Analysen
Im Rahmen eines translational angelegten Studiendesigns wurden ApoE⁻/⁻-Mäuse sowie nichtmenschliche Primaten“ (non-human primates, NHPs) mit einer Nahrung supplementiert, die 0,15 % Aspartam enthielt – entsprechend dem täglichen Konsum von etwa drei Dosen Diätlimonade beim Menschen. Bei den Primaten wurden Stoffwechselparameter erfasst, um die Insulinantwort speziesübergreifend zu evaluieren.
Zur weiteren Aufklärung der zugrunde liegenden Mechanismen kamen unterschiedliche experimentelle Interventionen zum Einsatz: darunter bilaterale subdiaphragmatische Vagotomien, die Implantation von Insulin-Freisetzungspumpen sowie gezielte Knockouts des Cx3cr1-Gens in Monozyten/Makrophagen.
Im Fokus stand die Frage, ob Aspartam über eine insulinabhängige Signalkaskade entzündliche Prozesse im Gefäßendothel auslöst und so zur Atherogenese beiträgt.
Aspartam führt zu einem parasympathisch vermittelten Anstieg der Insulinsekretion
Die Gabe von Aspartam führte bei Mäusen zu einem Anstieg des zirkulierenden Insulinspiegels. Dieser Effekt war vollständig reversibel durch bilaterale Vagotomie, was auf eine zentrale Rolle des parasympathischen Nervensystems bei der durch Süßstoffe induzierten Insulinfreisetzung hinweist.
In einer begleitenden Versuchsreihe zeigten auch NHPs eine erhöhte Insulinsekretion nach Aspartamexposition, begleitet von einer Abnahme der Blutglukose – ein Effekt, der bei Mäusen nicht beobachtet wurde. Die Primatenversuche dienten ausschließlich der Untersuchung metabolischer Effekte und nicht der Analyse atherosklerotischer Gefäßveränderungen.
Hyperinsulinämie verstärkt endotheliale Inflammation über CX3CL1
Die Aspartamexposition führte bei ApoE⁻/⁻-Mäusen zu einer signifikanten Zunahme atherosklerotischer Plaques sowie zu erhöhten Entzündungswerten – beides deutliche Hinweise auf eine kardiovaskuläre Störung. Genexpressionsanalysen endothelialer Zellen belegten dabei eine ausgeprägte Hochregulation des Chemokins CX3CL1 unter dem Einfluss von Insulin.
CX3CL1 vermittelte über seinen Rezeptor CX3CR1 die Adhäsion und Chemotaxis von Monozyten an das Endothel sowie deren Differenzierung in proinflammatorische M1-Makrophagen. Diese Prozesse identifizierten die Forschenden als zentralen Mechanismus der beobachteten Gefäßveränderungen.
„Da der Blutfluss in Arterien stark und pulsierend ist, werden die meisten Moleküle schnell weggespült“, erklärt Yihai Cao, der am Karolinska-Institut in Schweden chronische Gefäßerkrankungen erforscht und Seniorautor der Studie ist. „CX3CL1 jedoch bleibt an der inneren Gefäßwand haften. Es wirkt wie ein Köder, der vorbeiströmende Immunzellen einfängt.“
Genetische Inaktivierung von CX3CR1 verhindert Plaquebildung unter Aspartam
Die gezielte Deletion des Cx3cr1-Gens in Monozyten/Makrophagen führte zur vollständigen Aufhebung der durch Aspartam induzierten Plaquebildung. Weitere Kontrollversuche mit kontinuierlicher Insulinfreisetzung belegten, dass eine isolierte Hyperinsulinämie – auch unabhängig vom Süßstoff – ausreicht, um die Atherogenese zu verstärken.
Relevanz der Studie für die kardiovaskuläre Forschung
Die Studie liefert einen klaren Nachweis für einen neuartigen Mechanismus, über den Aspartam die Atheroskleroseentwicklung fördert – vermittelt durch eine parasympathisch ausgelöste Insulinfreisetzung und eine nachgeschaltete, CX3CL1/CX3CR1-abhängige Immunantwort.
Cao und sein Team planen, ihre Erkenntnisse künftig auch beim Menschen zu validieren. Darüber hinaus sehen sie in CX3CL1 ein potenzielles therapeutisches Ziel auch für chronische Erkrankungen jenseits der Atherosklerose, da Gefäßentzündungen ebenfalls bei Schlaganfall, Arthritis und Diabetes eine pathophysiologische Rolle spielen.
