Natrium-Glucose-Cotransporter-2-Inhibitoren (SGLT-2-Inhibitoren [Sodium dependent glucose co-transporter]) werden bei Patienten mit Herzinsuffizienz (HI) mit oder ohne verringerte Ejektionsfraktion eingesetzt und können die Hospitalisierungsrate sowie die kardiovaskuläre Mortalitätsrate senken. Eine Sekundäranalyse der DAPA-HF Studie (Dapagliflozin and Prevention of Adverse Outcomes in Heart Failure) zeigte, dass die Gabe von Dapagliflozin bei HI-Patienten mit reduzierter Ejektionsfraktion zu einer Verschlechterung der Biomarker für einen Eisenmangel führt. Während Hepcidin und Ferritin verringert werden, kommt es zu einem Anstieg des Transferrinrezeptorproteins.
Somit wurde postuliert, dass die HI-Patienten von einer zusätzlichen intravenösen Eisensupplementierung profitieren könnten, aufgrund der therapeutischen Synergieeffekte der beiden Therapien. Randomisierte kontrollierte Studien haben bereits gezeigt, dass die Eisengabe bei HI-Patienten mit verminderter Ejektionsfraktion und Eisenmangel (ohne SGLT-2-Inhibitor-Gabe) die Verschlechterung der HI verringern und die Lebensqualität verbessern kann.
Zielsetzung
Die Verschlechterung der Biomarker für einen Eisenmangel deuten normalerweise auf eine schlechte Nahrungsaufnahme oder gastrointestinale Blutungen hin. Diese Ursachen können jedoch durch SGLT-2-Inhibitoren nicht hervorgerufen werden. Die Zielsetzung der Publikation von Milton Packer, MD Baylor Heart and Vascular Institute in Dallas, USA war es daher zwei alternative Hypothesen aufzustellen, die die beobachteten Muster an Veränderungen beim Eisenstoffwechsel erklären.
Ergebnisse
Die Hypothese des zytosolischen Eisenmangels
Nach der Hypothese des zytosolischen Eisenmangels ist die Wirkung der SGLT-2-Inhibitoren, die Hepcidin und Ferritin senken und den Transferrinrezeptor erhöhen, mit einem Rückgang der zytolischen Eisen(II)-Ionen (Fe2+) verbunden. Dieser Rückgang tritt nach einer medikamenteninduzierten, erythropoietinbedingten Erhöhung des Eisenverbrauchs auf. Auslöser dieser Eisenmangelreaktion sind Erythropoetin-Mimetika wie Darbepoetin, die herkömmlicherweise mit einer Erythropoietin-Resistenz einhergehen, die durch eine intravenöse Eisensupplementierung abgemildert werden kann.
Die Hypothese der zytosolischen Eisenauffüllung
Gegensätzlich zur Hypothese des zytosolischen Eisenmangels ist bei der Hypothese der zytosolischen Eisenauffüllung eine direkte Medikamentenwirkung der SGLT-2-Inhibitoren für die veränderten Biomarker des Eisenstoffwechsels verantwortlich. Einerseits führt die Umkehrung des entzündungsbedingten Anstiegs von Hepcidin und Ferritin zur Aufhebung funktioneller Blockaden der Eisenverwertung und andererseits führt die Erhöhung der Sirtuin-1-Signalgebung dazu Hepcidin zu unterdrücken, Ferritin beschleunigt abzubauen und den Transferrinrezeptor hochzuregulieren. Beide Mechanismen resultieren in einer Erhöhung des zytosolischen Fe2+ und einer ungedämpften erythrozytären Reaktion auf Erythropoetin. Eine intravenöse Eisengabe wäre in diesem Fall nicht notwendig.
Fazit
Insgesamt unterstützen die jetzigen klinischen Daten die Hypothese der zytosolischen Eisenauffüllung. Zum einen würde man nach der Hypothese des zytosolischen Eisenmangels erwarten, dass die Vorteile von SGLT-2-Inhibitoren bei Herzinsuffizienz beeinträchtigt werden, was in klinischen Studien jedoch nicht beobachtet wurde. Zum anderen lösen SGLT-2-Inhibitoren als Reaktion auf Erythropoietin eine vollständige und anhaltende Erythrozytose aus, auch bei Eisenmangel ohne intravenöse Eisensupplementierung. Das Antwortmuster des Auftretens eines Eisenmangels während der SGLT-2-Inhibition stellt folglich keine Verschlechterung der Eisenspeicher dar, sondern eine potenzielle Linderung eines entzündungsbedingten funktionellen Eisenmangels. Für HI-Patienten mit verringerter Ejektionsfraktion und Eisenmangel könnte eine intravenöse Gabe von Eisen dann unnötig und theoretisch schädlich sein.
Daher sind klinische Studien zur Wirksamkeit und Sicherheit einer SGLT-2-Inhibition mit gleichzeitiger intravenöser Eisensupplementierung bei HI-Patienten notwendig, bevor eine Kombinationstherapie empfohlen werden kann.
