Myosin-Modulatoren: Aktuelle Studienlage
In der Session Hypertrophe Kardiomyopathien gab Prof. Dr. Tim Seidler, Leitender Oberarzt und Stellvertretender Klinikdirektor des Herzzentrums der Universitätsmedizin Göttingen (UMG) in seinem Vortrag „Medikamentöse Therapie bei HOCM: Was gibt es Neues?“ einen Überblick über die aktuelle Studienlage zu den Myosin-Modulatoren Mavacamten und Aficamten. Die Myosin-Modulatoren gelten als Hoffnungsträger bei der medikamentösen Behandlung der Hypertrophen obstruktiven Kardiomyopathie (HOCM), haben in Europa aber noch keine Zulassung. Während zu Mavacamten bereits Phase-III-Studien abgeschlossen und der Wirkstoff in den USA seit diesem Jahr zugelassen ist, läuft die erste Phase-III-Studie zu Aficamten (SEQUOIA-HCM) noch [1,2].
Wirkmechanismen der Myosin-Modulatoren
Myosin Modulatoren gehören zu den small molecules und sind allosterische, selektive und reversible Inhibitoren der kardialen β-Myosinschwerkette. Mavacamten blockiert die Querbrücken zwischen kardialem Myosin und Aktin, indem es bei dem Brückenmolekül einen geschlossenen Zustand begünstigt, der sich nicht mehr mit dem Aktin-Filament verbinden kann. Mavacamten erreicht dadurch eine Reduktion von objektiv messbaren Befunden wie des Gradienten im linksventrikulären Ausflusstrakt (left ventricular outflow [LVOT]) oder der NT-proBNP-Konzentration im Blut. Beschwerden wie Atemnot und Herzinsuffizienz-Symptomatik bessern sich. Zu den wichtigsten Studien zu Mavacamten bei hypertropher, obstruktiver Kardiomyopathie gehören derzeit die EXPLORER-HCM Studie, die VALOR-HCM Studie und die EXPLORER-Verlängerung von EXPLORER-LTE [3,4,5].
EXPLORER-HCM Studie
In der doppeltblinden, randomisierten und placebokontrollierten EXPLORER-HCM-Studie erreichte Mavacamten versus Placebo eine größere Reduktion des Gradienten im linksventrikulären Ausflusstrakt (LVOT -36 mm Hg, 95%-Konfidenzintervall [KI]: -43,2 bis -28,1; p<0·0001). Es steigerte die maximale Sauerstoffaufnahme pVO2 um +1,4 ml/kg pro Minute, wohingegen pVO2 unter Placebo um 0,05 ml/kg pro Minute (p=0,0006) fiel.
In der Mavacamten Gruppe konnten sich 34% mehr Patienten als in der Placebos-Gruppe um mindestens eine NYHA-Klasse verbessern. (80 von 123 Patienten in der Mavacamten Gruppe vs 40 von 128 Patienten in der Placebogruppe; 95%-KI: 22,2-45,4; p<0,0001). Sicherheit und Verträglichkeit waren in beiden Gruppen ähnlich. Die während der Behandlung auftretenden unerwünschten Ereignisse waren im Allgemeinen mild. In der Placebogrupe erlitt ein Patient einen plötzlichen Herztod.
VALOR-HCM
In der doppelt-blinden randomisierten Phase-III-Studie VALOR-HCM wurde untersucht, ob eine Therapie mit oralem Mavacamten bei Patienten mit entsprechend hochgradiger hypertropher obstruktiver Kardiomyopathie eine septale Reduktionstherapie (SRT) verhindern kann. Als primärer Endpunkt war ein Komposit aus der Anzahl an Patienten, die sich nach 16 Wochen Mavacamten Behandlung für die geplante septale Reduktionstherapie entscheiden, sowie der Anzahl an Patienten, die wegen ihres Erkrankungsstatus (LVOT-Gradient ≥ 50 mmHg und NYHA-Klasse III–IV) leitliniengemäß weiterhin eine invasiv behandelt werden sollten.
Im Vergleich zur Placebogruppe, in der bei 77% der Patienten, die Indikation zur SRT laut Leitlinie bestehen blieb, verbesserte sich der Zustand von 82% Patienten in der Mavacamten-Gruppe so stark, dass leitliniengemäß keine Indikation zur SRT mehr bestand. Die Differenz hinsichtlich SRT-Indikation nach 16 Wochen betrug zwischen den Gruppen 58,93% (95%-KI: 43,99-73,87; p<0,0001). In der Mavacamten Gruppe verbesserte sich der Zustand von 63% der Patienten um ≥1 und von 7% ≥2 NYHA-Klassen, wohingegen sich in der Placebogruppe nur 21% der Patienten ≥1 und 2% ≥2 NYHA-Klassen verbesserten.
EXPLORER-LTE
EXPLORER-LTE (auch MAVA-LTE) ist eine laufende Langzeitstudie, die mit den Teilnehmern von EXPLORER-HCM fortgeführt wird. Erste Ergebnisse einer Zwischenanalyse für die Zeiträume bis Wochen 48 und Woche 84 wurden auf der Jahrestagung 2022 des American College of Cardiology (ACC 2022) präsentiert. Die Patienten konnten ihren Valsalva LVOT-Gradienten vom Beginn der Studienverlängerung bis Woche 48 im Schnitt um 45,3 mmHg und bis Woche 84 um 46,4 mmHg reduzieren. Der NT-proBNP-Wert sank im Schnitt um 480 ng/l bis Woche 48 und um 488 ng/l bis Woche 84. Bei 10 (4,3%) Patienten traten mit der Behandlung assoziierte unerwünschte Ereignisse auf, die zu einem Therapieabbruch führten.
Beeindruckende Verbesserung der Lebensqualität
Steidler zeigte sich beeindruckt von dem Ergebnis der Patientenbefragung hinsichtlich der Verbesserung ihrer Lebensqualität. Hier erzielte Mavacamten nach EXPLORER-HCM beim Kansas City Cardiomyopathy Score (KCCS) mit einem Punktwert von 9,1 und nach VALOR-HCM mit einem Punktwert von 9,4 für eine medikamentelle Therapie der hypertrophen obstruktiven Kardiomyopathie sehr gute Ergebnisse.
