Die Behandlung mit dem nicht-kovalent bindenden BTK-Inhibitor Pirtobrutinib plus Venetoclax–Rituximab über einen festgelegten Zeitraum verbesserte das progressionsfreie Überleben (progression-free survival, PFS) von Patienten mit rezidivierter oder refraktärer chronischer lymphatischer Leukämie (CLL) signifikant, berichtete Professor Dr. Matthew S. Davids vom Dana-Farber Cancer Institute, Boston.
Die von ihm anlässlich des EHA 2026 vorgestellte Phase-III-Studie BRUIN CLL-322 ist die erste, die einen zeitlich begrenzten Behandlungsansatz mit einem Inhibitor der Brutontyrosinkinase (BTK) bei Patienten mit rezidivierter oder refraktärer CLL untersuchte. Auch Patienten, die zuvor bereits einen kovalent bindenden BTK-Inhibitor erhalten hatten, konnten an der Studie teilnehmen.
Design der Studie BRUIN CLL-322
Im Rahmen der Studie BRUIN CLL-322 wurden 639 Erwachsene mit rezidivierter/refraktärer CLL nach mindestens einer Behandlungslinie eingeschlossen. Etwa 80 % hatten zuvor schon einen kovalenten BTK-Inhibitor erhalten, eine Vortherapie mit einem BCL2-Inhibitor war nicht erlaubt. Randomisiert erhielt eine Gruppe Pirtobrutinib (200 mg einmal täglich) zusätzlich zu einer Therapie mit Venetoclax und Rituximab (insgesamt 28 Zyklen mit 3 Zyklen Pirtobrutinib plus Rituximab vorab, n=321), die andere nur eine zeitlich befristete Therapie mit Venetoclax-Rituximab (insgesamt 25 Zyklen, n=318). Ein Wechsel in die
jeweils andere Behandlungsgruppe (Crossover) war nicht vorgesehen. Primärer Endpunkt der Studie war das PFS, beurteilt durch ein unabhängiges Gremium.
PFS-Risiko um 45 % reduziert
Davids stellte die erste geplante Interimsanalyse der Studie vor. Nach einer medianen Beobachtungsdauer von 27,3 Monaten war das mediane PFS im Pirtobrutinib-Arm noch nicht erreicht und lag bei Standardtherapie bei 39,7 Monaten. Das Risiko für Progress oder Tod reduzierte sich durch die Hinzunahme von Pirtobrutinib zu Venetoclax-Rituximab signifikant um 45 % (Hazard Ratio [HR] 0,547; 95 %-Konfidenzintervall [KI] 0,400–0,748; p=0,0001). Die 24-Monats-PFS-Raten in den beiden Gruppen gab Davids mit 86,9 % und 71,8 % an. Der PFS-Vergleich nach Einschätzung der Prüfärzte fiel ähnlich aus wie das unabhängig ermittelte PFS (HR 0,487; 95 %-KI 0,352–0,674; p<0,0001).
PFS-Vorteil auch nach BTK-Inhibitor-Vortherapie
Subgruppenanalysen der Patienten, die in vorherigen Therapielinien bereits BTK-Inhibitoren erhalten hatten, zeigten ebenfalls einen PFS-Vorteil der zeitlich befristeten Therapie mit Pirtobrutinib zusätzlich zu Venetoclax-Rituximab im Vergleich zu Venetoclax-Rituximab alleine:
- Über alle mit kovalenten BTK-Inhibitoren vorbehandelten Patienten hinweg lag die HR bei 0,509 (95 %-KI 0,351–0,738; p=0,0003).
- Bei Patienten, die eine Therapie mit einem kovalenten BTK-Inhibitor wegen Progress beendet hatten, betrug die HR 0,444 (95 %-KI 0,293–0,673; p<0,0001).
- Bei Patienten nach einer einzigen vorherigen Therapielinie mit einem kovalenten BTK-Inhibitor, die wegen Progress beendet worden war, lag die HR bei 0,323 (95 %-KI 0,144–0,728; p=0,0038).
In der Gruppe der BTK-Inhibitor-naiven Patienten war der PFS-Vorteil mit Pirtobrutinib zusätzlich zu Venetoclax-Rituximab noch nicht signifikant (HR 0,662; 95 %-KI 0,368–1,190; p=0,1652). Das sei eine Population mit niedrigerem Risiko, erklärte Davids. Da brauche es noch mehr Zeit, um den Effekt der zusätzlichen Pirtobrutinib-Therapie abschätzen zu können.
Weitere Wirksamkeitsendpunkte
Auch Patienten mit Hochrisikomerkmalen (IGHV-unmutiert, mit TP53-Mutation oder mit komplexem Karyotyp) profitierten von der Dreifachkombination. Die Zeit bis zur nächsten Therapie verlängerte sich durch die Zunahme von Pirtobrutinib zur zeitlich begrenzten Therapie mit Venetoclax-Rituximab signifikant (HR 0,498; 95 %-KI 0,352–0,704; p<0,0001). Das Gesamtüberleben zeigte keinen Unterschied zwischen den Gruppen. Nach median 30,6 Monaten waren die Daten hierzu noch nicht reif, betonte Davids. Die Gesamtansprechrate war mit Pirtobrutinib höher als ohne (88,5 % vs. 83,3 %). Das galt auch für die Rate des Komplettansprechens (31,8 % vs. 23,3 %). Bei Patienten, die bislang die Therapie komplett abgeschlossen hatten, war auch die Rate der nicht nachweisbaren minimalen Resterkrankung (minimal residual disease, MRD) mit Pirtobrutinib höher als ohne (Sensitivität 10-4: 86,3 % vs. 60,7 %).
Wenig zusätzliche Toxizität
Das Sicherheitsprofil war insgesamt in beiden Gruppen ähnlich, berichtete Davids. Mit Pirtobrutinib zusätzlich zu Venetoclax-Rituximab gab es etwas mehr unerwünschte Ereignisse (UE) eines Grads ≥ 3 (78,8 % vs. 73,0 % mit Venetoclax-Rituximab), insbesondere Neutropenien (Grad ≥ 3: 49,7 % vs. 43,7 % mit Venetoclax-Rituximab) und Infektionen (Grad ≥ 3: 33,9v% vs. 23,2 % mit Venetoclax-Rituximab). Therapieabbrüche wegen eines UE gab es in beiden Gruppen nur bei gut 5 % der Patienten, Todesfälle im Zusammenhang mit UE waren selten (mit Pirtobrutinib 1, ohne 4). Davids betonte das günstige kardiovaskuläre Risikoprofil der Pirtobrutinib-Kombination. Es zeigten sich mit Pirtobrutinib keine vermehrten Fälle von Herzflattern oder Vorhofflimmern, Blutungen und Hypertonie. Die drei Zyklen Pirtobrutinib-Rituximab vor Start von Venetoclax führten außerdem zu einem sehr niedrigen Risiko für ein Tumorlysesyndrom (alle Grade: 1,3 % vs. 4,2 % im Venetoclax-Rituximab-Arm; Grad ≥ 3: 0,9 % vs. 3,9 % im Venetoclax-Rituximab-Arm).
Möglicher neuer Standard ab der Zweitlinie
Davids nannte die zeitlich begrenzte Kombination von Pirtobrutinib mit Venetoclax-Rituximab einen potenziellen neuen Therapiestandard mit vorbehandelter CLL.
Die Studie BRUIN CLL-322 ist auf ClinicalTrials.gov unter der Nummer NCT04965493 registriert. Sie wurde von Eli Lilly and Company finanziert.
