Hand-Fuß-Syndrom

Definition

Das Hand-Fuß-Syndrom (HFS, auch palmo-plantare Erythrodysästhesie) ist eine kutane Nebenwirkung, die vorwiegend im Rahmen einer systemischen Chemotherapie auftritt. Charakteristisch ist eine schmerzhafte Erythem- und Ödembildung an Handflächen und Fußsohlen, die in ausgeprägten Fällen zu Blasenbildung, Hautabschuppungen und Funktionseinschränkungen führen kann. Die Pathophysiologie ist multifaktoriell und wird u. a. durch die Akkumulation zytotoxischer Substanzen in akralen Hautarealen vermittelt. 

Epidemiologie

Die Inzidenz des HFS variiert stark in Abhängigkeit vom eingesetzten Zytostatikum, der Dosierung, Therapiedauer und individuellen Risikofaktoren. Am häufigsten tritt HFS bei der Behandlung mit Doxorubicin (insbesondere pegyliert-liposomalem Doxorubicin, PLD), Docetaxel und Fluoropyrimidine wie intravenöses 5‑Fluorouracil (5‑FU), Capecitabin und S‑1.

Pathogenese

Die Pathogenese des Hand-Fuß-Syndroms ist nicht einheitlich geklärt und scheint substanzspezifisch zu variieren. Histologisch zeigen sich unspezifische Hautveränderungen, darunter Keratinozytennekrosen, subepidermale Blasenbildung, papilläres Ödem, vaskuläre Dilatation und lymphozytäre Infiltration.

Die Prädilektion der Symptome für Handflächen und Fußsohlen wird auf deren hohe Zellteilungsrate, vaskuläre Dichte und Dichte an ekkrinen Drüsen zurückgeführt. Bei liposomalem Doxorubicin lagern sich Liposomen in den Schweißdrüsengängen ab und führen möglicherweise über kupfervermittelte oxidative Prozesse zur Apoptose von Keratinozyten.

Fluoropyrimidine wie 5-FU und Capecitabin reichern sich durch lokale Enzymaktivität (v. a. Thymidinphosphorylase) in der Haut an. COX-2-vermittelte Entzündungsprozesse sowie unterschiedliche Metabolitenspiegel durch variierende DPD-Aktivität beeinflussen das Risiko für HFS.

Symptome

Die typischen Symptome des HFS entwickeln sich meist einige Tage bis Wochen nach Therapiebeginn. Initial treten Dysästhesien (Brennen, Kribbeln, Parästhesien) sowie Spannungsgefühl auf, gefolgt von deutlich begrenzten Erythemen und Schwellungen an Handflächen und Fußsohlen. In fortgeschrittenen Fällen entwickeln sich Hautabschuppungen, Risse, Blasen und schmerzbedingte Funktionseinschränkungen mit Beeinträchtigung von Mobilität und Feinmotorik, z. B. beim Greifen von Gegenständen oder Gehen. Bei starker Hautschädigung besteht ein erhöhtes Infektionsrisiko, insbesondere bei Erosionen oder Ulzerationen. 

Diagnostik

Die Diagnose erfolgt klinisch und basiert auf dem typischen Erscheinungsbild mit symmetrischer Rötung, Schwellung, Missempfindungen und Schmerzen an Handflächen und Fußsohlen. Eine histopathologische Untersuchung ist nicht routinemäßig notwendig, kann aber zum Ausschluss anderer Differenzialdiagnosen beitragen.

Die Einteilung erfolgt nach Schweregrad, bspw. anhand der WHO oder CTCAE (Common Terminology Criteria for Adverse Events):

WHO-Klassifikation

• Grad 1: Dysästhesien oder Parästhesien mit Kribbeln in Händen und Füßen.
• Grad 2: Beschwerden beim Gehen und/oder Halten von Gegenständen, schmerzlose Schwellung und Rötung.
• Grad 3: Schmerzhaft geschwollene und gerötete Handflächen und Fußsohlen sowie Beteiligung der Nagelregionen.
• Grad 4: Schuppung, Ulzerationen, Blasenbildung und starke Schmerzen

CTCAE-Klassifikation

• Grad 1: Minimale Hautveränderungen oder Dermatitis (z. B. Rötung, Schwellung, Hyperkeratose), jedoch ohne Schmerzen.
• Grad 2: Hautveränderungen wie Abschuppung, Blasen, Blutungen, Fissuren, Schwellung oder Hyperkeratose mit Schmerzen sowie Einschränkungen bei der Ausführung instrumenteller Alltagsaktivitäten.
• Grad 3: Ausgeprägte Hautveränderungen (z. B. Blasen, Blutungen, Fissuren, Schwellung, Hyperkeratose) mit Schmerzen, die selbst die selbstständige Körperpflege beeinträchtigen.

Therapie

Da eine kausale Therapie bislang nicht verfügbar ist, stützt sich das Management auf symptomatische Maßnahmen, Dosisanpassungen und präventive Strategien:

• Dosisreduktion oder Therapieunterbrechung: Eine der effektivsten Maßnahmen im fortgeschrittenen HFS ist die Reduktion der Dosis des auslösenden Zytostatikums oder eine vorübergehende Behandlungspause.  
• Topische Therapie: Einsatz von Urea-haltigen Cremes, Feuchtigkeitscremes, okklusive Salben, topische Kortikosteroide zur Reduktion von Entzündung und Austrocknung.
• Kryotherapie / Kühlung: Lokales Abkühlen von Händen und Füßen kann das Ausmaß der Hautschädigung mildern. 
• Systemische Medikation: Bei ausgeprägten Beschwerden wurde der Einsatz von COX-2-Inhibitoren wie Celecoxib geprüft und zeigte prophylaktisch eine Reduktion von moderaten bis schweren HFS-Fällen.  
• Unterstützende Maßnahmen: Ausweichen von Wärme, Druck oder Reibung an betroffenen Stellen; Schutzkleidung (weiche Handschuhe, bequeme Schuhe) und sorgfältige Hautpflege.

Prognose

Die Symptomatik ist in der Regel reversibel nach Therapieende oder -anpassung. Bei adäquater Supportivtherapie und Dosismanagement kann die onkologische Therapie fortgeführt werden. Unbehandelt kann HFS jedoch zur signifikanten Einschränkung der Lebensqualität und Therapieadhärenz führen. Chronische Verläufe sind selten, treten aber bei wiederholter Exposition auf.

Prophylaxe

Vor Beginn einer potenziell HFS-auslösenden Chemotherapie sollten präexistente dermatologische Veränderungen an Händen und Füßen behandelt und Patienten gezielt über vorbeugende Maßnahmen informiert werden. Dazu gehören das Vermeiden von Reibung und Wärme, das Tragen lockerer Kleidung und Schuhe, sowie die regelmäßige Anwendung von rückfettenden Cremes ohne intensives mechanisches Einmassieren. Erste Erosionen sollten sofort behandelt werden, um Infektionen zu verhindern. Ergänzend kann die lokale Kühlung der Extremitäten während der Infusionstherapie, etwa mittels Eispackungen oder Kühlhandschuhen die Inzidenz von HFS reduzieren. Für oral verabreichte Substanzen ist diese Strategie jedoch ungeeignet. Der Einsatz von Pyridoxin (Vitamin B6), Ureacremes und COX-2-Inhibitoren zeigte in einzelnen Studien eine mögliche protektive Wirkung. Da die Evidenzlage jedoch nicht eindeutig ist und die entsprechenden Nebenwirkungen beachtet werden sollten, ist der präventive Einsatz dieser Substanzen mit Vorsicht zu betrachten.