Desmoidtumor

Definition

Desmoidtumoren (DT) sind mesenchymale Neoplasien, die unter dem Begriff „desmoid‑artige Fibromatose“ zusammengefasst werden. Sie zeichnen sich durch ein lokal invasives Wachstum aus, metastasieren jedoch nicht. Die Bezeichnung „aggressive Fibromatose“ reflektiert ihre Neigung zur Infiltration von Muskeln, Sehnen und Faszien.

Die Weltgesundheitsorganisation (WHO) klassifiziert Desmoidtumoren als intermediär aggressive Weichgewebstumoren. Histologisch handelt es sich um klonale fibroblastäre Proliferationen, die aus tiefem Weichgewebe hervorgehen, ein infiltratives Wachstum zeigen und zu lokalen Rezidiven neigen. Eine multifokale Manifestation innerhalb derselben Extremität oder Körperregion ist möglich.

Die therapeutische Vorgehensweise ist komplex und ein einheitlicher Standardbehandlungsweg ist nicht definiert, weshalb eine individualisierte, interdisziplinär abgestimmte Strategie erforderlich ist. Aufgrund der hohen Lokalrezidivrate selbst nach chirurgischer Resektion gelten operative Ansätze heute nicht mehr als primäre Standardtherapie.

Epidemiologie

Desmoidtumoren sind seltene Neoplasien mit einer geschätzten Inzidenz von 2 bis 4 Fällen pro eine Million Einwohner jährlich. Sie machen etwa 0,03 % aller Tumorerkrankungen und weniger als 3 % aller Weichgewebstumoren aus. Die Mehrheit der Fälle (ca. 85 %) tritt sporadisch auf, wohingegen sich etwa 5 bis 10 % der Fälle im Rahmen einer familiären adenomatösen Polyposis (FAP) ausbilden. Sporadische DTs finden sich bevorzugt an den Extremitäten, FAP-assoziierte hingegen häufig intraabdominal.

Die Erkrankung tritt bevorzugt im Alter zwischen 30 und 40 Jahren auf, kann aber grundsätzlich zwischen dem 15. und 60. Lebensjahr vorkommen. Frauen sind deutlich häufiger betroffen als Männer.

Pathogenese

Desmoidtumoren entstehen durch eine klonale Proliferation gut differenzierter Myofibroblasten und sind durch infiltratives Wachstum ohne Metastasierungstendenz gekennzeichnet. Die Genese gilt als multifaktoriell. Sowohl hormonelle Einflüsse als auch mechanische Reize, etwa durch Trauma oder frühere Operationen, tragen zur Tumorentwicklung bei.

Bei etwa 85 % der sporadischen Desmoidtumoren lassen sich somatische Mutationen im für β-Catenin kodierenden CTNNB1-Gen (Chromosom 3q21) nachweisen. 

Neben den sporadischen Fällen treten Desmoidtumoren auch im Zusammenhang mit hereditären Syndromen wie der familiären adenomatösen Polyposis bzw. dem Gardner-Syndrom, einer phänotypischen Variante der FAP, auf. Hier liegt meist eine Keimbahnmutation im APC-Gen (Chromosom 5q21–q22) vor, das ebenfalls an der β-Catenin-Regulation beteiligt ist. Die intraabdominelle Manifestation ist bei FAP-assoziierten Tumoren besonders häufig und tritt bevorzugt im Bereich früherer chirurgischer Eingriffe auf. Nach prophylaktischer Kolektomie stellt der Desmoidtumor bei FAP-Patienten eine wesentliche Ursache für Morbidität dar.

Pathophysiologisch führen sowohl CTNNB1- als auch APC-Mutationen zu einer Akkumulation von β-Catenin im Zellkern. Dort aktiviert es die Transkription verschiedener Zielgene des Wnt-Signalwegs, darunter cyclooxygenase-2 (COX-2) und der vaskuläre endotheliale Wachstumsfaktor (VEGF), was das Tumorwachstum fördert. Diese Signalwege stellen auch Ansatzpunkte für medikamentöse Therapien dar.

Klinische Manifestation

Desmoidtumoren zeigen ein lokal aggressives, meist langsam wachsendes Verhalten und variieren je nach Lokalisation in ihrer Symptomatik. Typisch ist eine tastbare, derbe Raumforderung, häufig an Bauchwand, Extremitäten, Becken oder im Kopf-Hals-Bereich. Intraabdominelle Tumoren treten oft im Mesenterium oder Retroperitoneum auf und können Ureteren einengen oder einen Ileus verursachen.

Schmerzen, Parästhesien oder funktionelle Einschränkungen treten bei Infiltration umliegender Strukturen auf. Allgemeinsymptome wie Gewichtsverlust oder Abgeschlagenheit sind möglich. Ein Trauma oder vorangegangener Eingriff am Tumorort findet sich in etwa einem Viertel der Fälle.

Trotz fehlender Metastasierung sind Rezidive häufig. Aufgrund des unspezifischen Bildes wird die Diagnose häufig verzögert gestellt. Eine histologische Abklärung und interdisziplinäre Beurteilung sind essenziell.

Diagnostik

Die Diagnostik des Desmoidtumors stützt sich auf eine Kombination aus Bildgebung, histologischer Untersuchung und molekulargenetischer Analyse.

Bildgebung

In der Bildgebung liefern Magnetresonanztomographie (MRT) und Computertomographie (CT) erste Hinweise. Typisch sind unregelmäßig begrenzte, meist nekrosefreie Raumforderungen, die Faszien durchdringen können. Im MRT erscheinen Desmoidtumoren in der T1-Wichtung isointens zum Muskelgewebe mit Kontrastmittelaufnahme, in der T2-Wichtung zeigen sie ein heterogen hyperintenses Signal mit hypointensen Bändern, was kollagenreiche Areale widerspiegelt. Die MRT ist der CT hinsichtlich der Beurteilung der Ausdehnung und Organinfiltration überlegen.

Histolopathologie

Zur definitiven Diagnosesicherung ist eine Biopsie erforderlich. Histologisch zeigt sich eine Proliferation einheitlicher spindelförmiger Zellen mit myofibroblastärem Erscheinungsbild in kollagenreicher Stromaumgebung. Zellatypien und Hyperchromasie fehlen typischerweise. In mesenterialen Tumoren kann ein myxoides Stroma vorherrschen. Mikroskopisch ähnelt der Tumor einem niedriggradigen Fibrosarkom, jedoch ohne maligne Kern- oder Zytoplasmamorphologie.

Molekulargenetische Untersuchung

Zur molekulargenetischen Diagnosesicherung sollte eine Next-Generation-Sequenzierung auf CTNNB1-Mutationen erfolgen. CTNNB1- und APC-Mutationen schließen sich gegenseitig aus. Bei Nachweis eines Wildtyps im CTNNB1-Gen, insbesondere bei intraabdomineller Lokalisation, sollte eine weiterführende Diagnostik zum Ausschluss eines FAP-Syndroms erfolgen.

Differenzialdiagnostik

Differenzialdiagnostisch müssen bei einem Desmoidtumor je nach Lokalisation verschiedene benigne und maligne Raumforderungen berücksichtigt werden. Extraabdominell kommen insbesondere Fibrosarkome, hypertrophe Narben, Keloide sowie die Fasziitis nodularis in Betracht. Intraabdominell sollte an gastrointestinale Stromatumoren (GIST), solitäre fibröse Tumoren, retroperitoneale Fibrose, mesenteriale Pannikulitis und inflammatorische myofibroblastäre Tumoren gedacht werden. Auch solide Manifestationen des Gardner-Syndroms oder eine familiäre adenomatöse Polyposis mit Kolonpolypen sind zu differenzieren. Bei Desmoiden der Brust ist ein Ausschluss eines Mammakarzinoms essenziell.

Therapie

Die Therapie des Desmoidtumors ist komplex und individuell anzupassen, da bislang kein einheitlicher Behandlungsstandard existiert. Bei asymptomatischen Patienten mit langsam wachsendem oder stabilem Tumorverlauf empfehlen Experten in der Regel ein abwartendes Vorgehen („watchful waiting“), da Desmoidtumoren oft einen fluktuierenden Verlauf zeigen und sich spontan zurückbilden können. Bei symptomatischen oder rasch progredienten Tumoren stehen verschiedene Therapieoptionen zur Verfügung.

Chirurgische Therapie

Die operative Resektion war lange Zeit die bevorzugte Therapieoption, hat jedoch wegen hoher Rezidivraten und teils funktionell belastender Eingriffe an Bedeutung verloren. Ziel ist heute der Erhalt funktioneller Strukturen. Eine komplette Resektion mit tumorfreien Rändern (R0) wird zwar angestrebt, ist aber nicht zwingend erforderlich. Positiv resezierte Ränder (R1 oder R2) gelten als Risikofaktor für Rezidive, rechtfertigen aber keinen mutilierenden Eingriff.

Strahlentherapie

Die Radiotherapie kommt vor allem im adjuvanten Setting zur Anwendung, wenn eine vollständige Resektion nicht möglich war oder ein Rezidiv droht. Dosen über 56 Gy sind wegen möglicher Nebenwirkungen zu vermeiden. Die Rolle einer neoadjuvanten Bestrahlung ist bislang unklar und nicht etabliert.

Systemische Therapie

Systemische Therapien sind insbesondere bei raschem Tumorwachstum oder drohender Infiltration vitaler Strukturen indiziert. Dabei werden zytotoxische Chemotherapien oder zielgerichtete Therapien eingesetzt. Die systemische Chemotherapie hat insgesamt an Bedeutung verloren, da gezielte Therapien mittlerweile eine deutlich bessere Wirksamkeit zeigen.

Chemotherapie

Doxorubicin-haltige Kombinationen, etwa mit Dacarbazin, können zu langfristigen partiellen Remissionen führen. In der pädiatrischen Onkologie zeigt die Kombination von Vinblastin und Methotrexat positive Effekte.

Zielgerichtete Therapien

Imatinib zeigte in verschiedenen Studien gute Ansprechraten. Sorafenib konnte in einer placebokontrollierten Phase-III-Studie das progressionsfreie Überleben signifikant verlängern. Seit Kurzem ist auch Nirogacestat, ein Gamma-Sekretase-Inhibitor, bei progredientem Desmoidtumor in der EU zugelassen.

Hormontherapie

Frühere Therapieversuche mit antiöstrogener Hormontherapie in Kombination mit COX-2-Inhibitoren werden mittlerweile nicht mehr empfohlen, da der Nutzen begrenzt und nicht ausreichend belegt ist.

Prognose

Desmoidtumoren sind zwar selten lebensbedrohlich, können jedoch durch ihre lokale Invasivität erhebliche Morbidität verursachen, insbesondere bei Beteiligung kritischer Strukturen oder bei assoziierter FAP. In bis zu 20 % der Fälle tritt eine spontane Remission auf, weshalb ein individuelles Vorgehen empfohlen wird. Bei langsam wachsenden Tumoren (<10 % Wachstum in 3 Monaten) wird ein Watchful Waiting bevorzugt. Die Prognose ist insgesamt gut, die Krankheitsverläufe jedoch oft unvorhersehbar.

Prophylaxe

Eine kausale Prävention ist derzeit nicht etabliert. In Risikosituationen, wie etwa bei FAP‑Patienten, ist eine engmaschige Überwachung angezeigt.