Dem Zollinger-Ellison-Syndrom liegt ein funktionell aktiver Tumor zu Grunde, der das Hormon Gastrin produziert. Meist im Duodenum oder Pankreas lokalisiert, kann er durch die Stimulation der Magensäureproduktion zu gastrointestinalen Komplikationen wie Ulzera führen.
Zollinger-Ellison-Syndrom: Übersicht
Ein Gastrinom ist ein neuroendokriner Tumor, der große Mengen an Gastrin produziert. Die Trias aus Gastrinom in Duodenum oder Pankreas, Hypergastrinämie und Ulzera im oberen Gastrointestinaltrakt wird als Zollinger-Ellison-Syndrom (ZES) bezeichnet [4].
Die Inzidenz von Gastrinomen beträgt 1-5/1 Mio./Jahr, womit Gastrinome zu den eher häufigen funktionell aktiven Tumoren gehören. Bei Patienten mit Ulcera duodeni liegt die Prävalenz von Gastrinomen bei 0,1%.
Sporadische Gastrinome treten vermehrt im 5. Lebensjahrzehnt auf, wobei sie meist erst. 4-6 Jahre nach ihrem Auftreten diagnostiziert werden. Bei 25-30% der Patienten haben die Neoplasien zum Zeitpunkt der Entdeckung bereits metastasiert. Patienten mit Gastrinomen im Rahmen einer MEN1 sind meist etwas jünger und früher vom Zollinger-Ellison-Syndrom betroffen.
Insgesamt erkrankt das weibliche Geschlecht etwas häufiger am ZESals das männliche (w:m 1,3:1) [4].
In 75% der Fälle tritt das Zollinger-Ellison-Syndrom sporadisch auf, in den restlichen 25% manifestiert sich das Syndrom im Rahmen eines MEN1-Syndroms (Wermer-Syndrom). Bei der multiplen endokrinen Neoplasie Typ 1 (MEN1) handelt es sich um ein autosomal-dominant vererbtes Krankheitsbild, bei dem es nach Mutation auf Chromosom 11q13 durch ein genetisch verändertes Menin-Protein zu einem primären Hyperparathyreoidismus kommt.
Neben dieser Leiterkrankung, die sich zeitlich meist als Erstes manifestiert, leiden ca. 50-80% der von MEN1 Betroffenen an endokrinen Tumoren wie z.B. dem Gastrinom. Eine weitere Manifestation der MEN1 ist das Hypophysenadenom [6].
MEN1-assoziierte Gastrinome sind meist langsam wachsend, klein und multipel und entstehen häufig in der Mukosa des Duodenums. Im Pankreas sind MEN1-assoziierte Gastrinome nur selten lokalisiert. MEN1-assoziierte Gastrinome metastasieren häufig und frühzeitig in die Leber oder naheliegende Lymphknoten.
Sporadische Gastrinome finden sich häufig im Pankreaskopf und sind nur selten im Duodenum lokalisiert [1].
Gastrinome entwickeln sich aus pluripotenten Stammzellen des enteropankreatischen Systems und sind histologisch meist gut differenziert. 60% der Gastrinome werden dennoch als maligne eingeschätzt, sie treten häufig multipel auf und haben zum Diagnosezeitpunkt oft bereits metastasiert.
Gastrin regt Parietalzellen zur vermehrten Produktion von Magensäure an. Des Weiteren stimuliert das Hormon Hauptzellen zur vermehrten Produktion von Pepsinogen. Zudem werden enterochromaffinähnliche (ECL)-Zellen stimuliert, die ihrerseits durch Histaminausschüttung die Parietalzellen des Magens zu vermehrter Magensäureproduktion anregen [2].
Konsequenz der chronischen Hypergastrinämie ist eine Hypersekretion von Magensäure, die zur Entstehung von Ulzera führen kann. Ulzera beim Zollinger-Ellison-Syndrom sind meist atypisch lokalisiert, d.h. sie finden sich im postbulbären Duodenum oder Jejunum. Zudem werden sie für gewöhnlich im Verlauf therapierefraktär [1].
Durch die vermehrte Sekretion von Säure entsteht im GI-Trakt ein Volumenüberschuss, der von der durch die vermehrte Säure angegriffenen Darmschleimhaut nicht ausreichend rückresorbiert werden kann; Betroffene leiden folglich an einer Diarrhö. Zusätzlich liegt häufig eine sekretorische Diarrhö vor, da Gastrin in hoher Konzentration die Resorption von Natrium und Wasser im Dünndarm hemmt.
Da durch den niedrigen pH zudem Verdauungsenzyme inaktiviert werden, können Fette schlechter resorbiert werden, weshalb auch eine Steatorrhö auftreten kann [4].
Die Erstmanifestation des Syndroms ist meist abdomineller Schmerz, in einigen Fällen liegt zudem oder stattdessen eine Diarrhö oder Steatorrhö vor. Betroffene klagen außerdem häufig über gastrointestinalen Reflux, Übelkeit und Erbrechen und können langfristig an einer Malabsorption leiden. Generell unterscheidet sich die Klinik der Ulzera beim Zollinger-Ellison-Syndrom nicht von der bei Ulzera anderer Ursache.
Unbehandelt kann das Gastrin-Hypersekretionssyndrom zu Komplikationen wie oberen gastrointestinalen Blutungen und Perforationen führen [1].
Sichere Diagnosekriterien für das Zollinger-Ellison-Syndrom sind der Nachweis von erhöhten Nüchterngastrinspiegeln im Serum über das 10-Fache (meist > 1000 pg/ml) in Kombination mit einem erniedrigten Magensaft-pH < 2 bei vermehrter Magensäureproduktion. Ist der Nüchterngastrinspiegel nur moderat erhöht (z. B. 200 – 1000 pg/ml), sollte ein Sekretin-Test durchgeführt werden, der bei einem Anstieg von Gastrin um mehr als 200 pg/ml als positiv gewertet wird.
Um die Testungen nicht zu verfälschen, sollten Protonenpumpen-Inhibitoren (PPI) für 10 – 14 Tage vor der Testung pausiert und durch H2-Antihistaminika ersetzt werden, sofern die Klinik der Betroffenen das erlaubt. H2-Blocker können bis 48h vor Testung eingenommen werden, ohne das Ergebnis zu verfälschen. Kontraindikationen für den Sekretin-Test sind eine akute Pankreatitis oder ein Schub bei einer chronischen Pankreatitis. In ca. 10% der Fälle fällt der Sekretin-Test falsch-negativ aus.
Der alleinige Nachweis erhöhter Gastrinkonzentrationen ohne erniedrigten pH ist laut Angaben der Leitlinie nicht ausreichend, da das Hormon auch bei Erkrankungen wie der chronisch atrophischen Gastritis, einer Helicobacter-pylori-Infektion, Magenausgangsstenosen, Niereninsuffizienz, einem Kurzdarm-Syndrom oder während einer PPI-Therapie stark erhöht sein kann [5].
Da das Gastrinom zu den neuroendokrinen Tumoren gehört, sind Markerproteine wie Chromogranin A und Synaptophyisn häufig erhöht [4].
Nach Sicherung der Diagnose Gastrinom empfiehlt die Clinical Practice Guideline der Amerikanischen Gesellschaft für Endokrinologie eine MEN1-Gendiagnostik. Sollte dies nicht möglich sein, ist zumindest die einmalige Bestimmung von Serumkalzium, PTH und Prolaktin als biochemisches Screening sinnvoll [6].
Um genaue Therapieentscheidungen treffen zu können, folgt auf die laborchemische Diagnosesicherung eine Lokalisationsdiagnostik. Das bildgebende Verfahren der Wahl ist die Somatostatinrezeptorszintigraphie mit 111In-Octreotid; sie ist alternativen Möglichkeiten wie der endoskopischen und nicht-endoskopischen Sonographie, dem CT und MRT sowie der Angiographie hinsichtlich Sensitivität und Spezifität deutlich überlegen.
Gastrinome mit einer Größe <1cm sind mit bildgebenden Verfahren dennoch kaum detektierbar; bei einer Tumorgröße von ca. 1-3cm können immerhin 30% der Neoplasien gefunden werden. Ab einer Größe von 3cm ist die Bildgebung sehr sensitiv und hat eine Erfolgsrate von ca 100% [4].
Laut starker Konsensempfehlungen der aktuellen S2k-Leitlinie zu neuroendokrinen Tumoren steht beim ZES die symptomatische Therapie der Ulzera im Vordergrund.
Die Therapie besteht daher primär aus PPI, die initial in hoher Dosierung verordnet werden. Medikamente der Wahl sind z. B. Omeprazol 60mg/d oder Esomeprazol 120 mg/d, die Dosisanpassung erfolgt im Verlauf symptomorientiert. Alternative Medikamente sind H2-Blocker, die jedoch in 10-fach höherer Dosis und alle 4-6 Stunden eingesetzt werden müssen.
Vor allem bei sporadischen Gastrinomen ist zudem eine chirurgische Therapie indiziert. Gastrinome sollten auch bei geringer Größe (z. B. <1cm) nicht im Rahmen einer endoskopischen Mukosaresektion, sondern stets operativ reseziert werden. Der Eingriff erfolgt in der Regel durch eine Komplettresektion des primären Tumors in Kombination mit einer Lymphadenektomie.
Etwa Zwei Drittel der Gastrinome liegen im virtuell gedachten sog. „Gastrinom-Dreieck“, kranial begrenzt durch Ductus cysticus und Ductus hepaticus communis, die kaudale Achse entspricht den distalen zwei Dritteln des Duodenums, medial liegt die Achse zwischen Pankreaskopf- und korpus. Je nach individueller Lage des Gastrinoms und den anatomischen Verhältnissen können spezielle Verfahren wie eine Enukleation des Tumors angewandt werden. Bei metastasierten Tumoren sollte zudem eine Chemotherapie erwogen werden, evtl. kommen auch Somatostatin-Analoga in Frage.
Patienten mit einer MEN1 sollte eine genetische Beratung angeboten werden [5].
Die Prognose des Gastrinoms ist stark von der Frage abhängig, ob der Tumor zum Diagnosezeitpunkt bereits metastasiert ist. Nicht-metastasierte Gastrinome haben eine 10-Jahres-Überlebensrate von 90-100%, während bei metastasierten Gastrinomen eine 10-Jahres-Überlebensrate von nur 20-40% beobachtet wurde [1].
Das in der Vergangenheit in hohen Dosen zur Therapie des ZES eingesetzte H2-Antihistaminikum Ranitidin erhielt wegen der zu hoher Belastung mit (humankarzinogenem) N-Nitrosodimethylamin (NDMA) einen Rote-Hand-Brief und ist daher zur Therapie des ZES nicht mehr indiziert [3].
Vor allem bei MEN1-assoziierten Zollinger-Ellison-Syndromen können ECL-Zellen durch ihre permanente Stimulation übermäßig proliferieren und ECLome bilden. ECLome sind ebenfalls neuroendokrine Tumoren, die jedoch meist asymptomatisch sind und als Zufallsbefund entdeckt werden. Selten produzieren ECLome Serotonin und Histamin und können daher in Ausnahmefällen zu einem Karzinoidsyndrom führen [2].
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