Hintergrund
Die Amyotrophe Lateralsklerose (ALS) ist eine unheilbare degenerative Erkrankung des motorischen Nervensystems. Sie führt je nach Ausprägung zu spastischen Lähmungen oder über eine zunehmende Muskelschwäche zu Paresen und Plegien. Viele Patienten sterben bereits wenige Jahre nach der Diagnose. Die bisherige Therapie ist auf die Linderung der Symptome beschränkt.
Mutiertes Enzym SOD1
Es gibt Hinweise, dass eine mutationsbedingte Fehlfaltung der Superoxid-Dismutase 1 (SOD1) an der Entstehung der ALS beteiligt ist. Während die unveränderte SOD1 die Zelle vor Sauerstoffradikalen schützt, führt die Fehlfaltung vermutlich zu einer neuen toxischen Funktion (toxic gain of function). Man nimmt an, dass ein Tryptophanrest auf Position 32 (W32) hierfür mitverantwortlich ist.
Neuer Therapieansatz
Biologen der Universität von Alberta gingen der Frage nach, ob der Tryptophanrest auf W32 ein vielversprechender Ansatz für eine neue effektivere Therapie der ALS sein könnte. Dabei untersuchten sie auch die Wirkung von Telbivudin auf die Toxizität der fehlgefalteten SOD1. Ihre Ergebnisse veröffentlichten sie in der Fachzeitschrift Neurobiology of Disease [1]
Zielsetzung
Die Studie sollte die Fragen beantworten, ob die Position W32 und hier insbesondere der Tryptophanrest zur Toxizität von SOD1 beiträgt und ob W32 ein geeignetes Ziel für einen pharmakologischen Therapieansatz bietet. Des Weiteren untersuchten die Forscher, ob der Wirkstoff Telbivudin die Toxizität der fehlgefalteten SOD1 reduziert.
Methodik
Die Studie wurde mit Zebrafischen durchgeführt. Den Tieren wurde im Embryonalstadium ein humaner Wildtyp der SOD1-mRNA injiziert, der für die Expression des Enzyms mit Tryptophanrest an W32 codierte. Zum Vergleich erhielt eine andere Gruppe von Zebrafischen Injektionen mit einer SOD1-mRNA mit einem Serin- statt des Tryptophanrests. Endpunkte der Studie waren die Axon-Morphologie und das Schwimmverhalten der Fische.
Wirkstoffsuche und Test
Mithilfe von Computersimulationen suchten die Forscher nach Wirkstoffkandidaten, die im Modell an W32 binden. Als vielversprechender Kandidat für den Wirksamkeitstest wurde Telbivudin (L-Thymidin) ausgewählt, weil es als wenig toxisch gilt, die Blut-Hirn-Schranke passieren kann und bereits für die Behandlung der Hepatitis B zugelassen ist.
Ergebnisse
Zebrafische mit dem Wildtyp SOD1 und einem Tryptophanrest an W32 erkrankten an einer Axonopathie und zeigten Schwimmstörungen durch motorische Defizite. Die Fische mit dem Serinrest hingegen zeigten eine mildere Symptomatik und eine weniger ausgeprägte Axonopathie. Bei den Zebrafischen konnte Telbivudin die Toxizität der SOD1 verringern, die Gesundheit der Motoneurone und die Beweglichkeit der Tiere verbessern.
Fazit
Die Ergebnisse des ersten Teils der Studie legen nahe, dass die Position W32 einen signifikanten Einfluss auf die Toxizität des SOD1 hat. Der zweite Teil der Studie zeigte, dass Telbivudin die toxischen Eigenschaften von SOD1 reduzieren und so den Gesundheitszustand der Fische verbessern kann. Diese Ergebnisse geben Hoffnung, dass erstmals eine Therapie gegen ALS entwickelt werden könnte, die das Fortschreiten der Krankheit effektiv abbremst und die Lebensqualität der Patienten deutlich verbessert [2]. Weitere Studien sind erforderlich, um den neuen Therapieansatz zu überprüfen.
