Die amyotrophe Lateralsklerose (ALS) ist eine aggressive Erkrankung des Motoneurons, die zu progressiven Paresen, Spastiken und schließlich zu einer respiratorischen Insuffizienz führt. Eine kurative Therapie ist nicht bekannt.
Die amyotrophe Lateralsklerose gehört zu den Motoneuronerkrankungen (MNE) und ist ein klinisches Syndrom, das durch fokal beginnende amyotrophe Paresen und Zeichen der Läsion der Pyramidenbahn gekennzeichnet ist. Das klinische Bild der ALS tritt in der Regel zwischen dem 50. und 70. Lebensjahr in Erscheinung. Sehr selten sind auch jüngere Erwachsene betroffen. Zu Beginn stehen Muskelschwäche und Muskelschwund in den Extremitäten im Vordergrund. Im späteren Verlauf kommt es zur Atrophie der Gesichtsmuskulatur. Neben Lähmungen können auch Spastiken auftreten. Im Verlauf der Erkrankungen generalisieren Paresen und Läsionen und führen nach 3-5 Jahren in die respiratorische Insuffizienz. In etwa 5% der Fälle begleitet eine frontotemporale Demenz die ALS.
Subformen
Nach klinischen Kriterien wird die ALS in die Gruppe der motorischen Systemdegenerationen eingeordnet. In den Leitlinien werden die folgenden Motoneuronerkrankungen auch als Subformen der ALS bezeichnet:
Ätiologische Unterteilung der amyotrophen Lateralsklerose
Die aktuelle molekulargenetische und molekularpathologische Forschung weist daraufhin, dass die klinischen Syndrome ätiologisch heterogen sind und als ein Teil einer Multisystemdegeneration verstanden werden müssen. Grob unterteilt man die ALS in:
sporadische Form: Die amyotrophe Lateralsklerose hat keine erkennbare Ursache.
familiäre Form: Die amyotrophe Lateralsklerose wird durch eine (genetische Mutation) ausgelöst.
endemische Form: Aus bisher ungeklärter Ursache tritt die ALS-Krankheit in manchen Gebieten deutlich häufiger auf.
Epidemiologie
Die amyotrophe Lateralsklerose (ALS) ist die häufigste MNE. Die Prävalenz der ALS mit 6000-8000 Patienten in Deutschland erscheint gering, ist aber auf die kurze Lebenserwartung der Erkrankten von durchschnittlich 2-4 Jahren zurückzuführen. Die Inzidenz der Erkrankung liegt weltweit bei etwa 2-3/100.000 Einwohner. Die Zahl der Neuerkrankungen ist in Europa höher als in anderen Teilen der Welt. Das Lebenszeitrisiko in Deutschland an ALS zu erkranken beträgt nach Datenlage aus dem ALS-Register Schwaben etwa 1:400. Männer erkranken etwas öfter als Frauen (1,6:1).
Ursachen
Die Ursachen bzw. die beteiligten ätiologischen Faktoren für die amyotrophe Lateralsklerose (ALS) sind nur teilweise bekannt. Eine bedeutende Rolle spielen genetische Mutationen:
Mutationen im C9ORF72 Gen sind in Europa für etwa 25% der familiären Formen von ALS und bis zu 10% der „sporadischen“ Form der Erkrankung verantwortlich.
Mutationen im Gen der zytosolischen Cu/Zn Superoxiddismutase (Cu/Zn SOD) führen in Deutschland zu etwa 10-15% der familiären Erkrankungen.
FUS (engl. fused in sarcoma) und TDP-43 Mutationen treten in Deutschland bei weniger als 5% der betroffenen Familien auf.
Selten Mutationen des Ubiquilin 2-Gen (UBQLN2).
Der Erbgang der Mutationen ist nicht immer autosomal dominant. Darüber hinaus zeigen alle Mutationen, insbesondere die C9ORF72 Mutationen, keine vollständige Penetranz. Das heißt, dass das Vorhandensein einer der mit ALS verbundenen Genmutationen nicht zwangsläufig zur Erkrankung führen muss.
Aktuell werden auch Prionen-gesteuerte Fehlfaltungen von Proteinen (z. B. SOD-1 [Superoxid-Dismutase 1]) und Störungen des intrazellulären Transports von Proteinen (Akkumulation von FUS-Protein im Zytoplasma durch fehlenden Abtransport in den Nukleus) als Ursachen oder ätiologische Faktoren für ALS diskutiert.
Pathogenese
Die amyotrophe Lateralsklerose wird durch eine progressive Degeneration der Motoneuronen charakterisiert. Der pathologische Verlauf der ALS ist durch eine Sequenz von Ereignissen, die nach einem charakteristischen Muster in Hirn und Rückenmark fortschreitet, gekennzeichnet.
Heutzutage wird die ALS als klassische Proteinopathie verstanden. In den Motoneuronen lagern sich aggregierte Proteine in Einschlüssen, sogenannten Stress-Granula, ab. Die Stress-Granula bilden Kristallisationskeime für weitere Protein-Verklumpungen und wirken so neurotoxisch. Als Ursachen für die Proteinverklumpungen werden Störungen der Proteinfaltung durch Mutationen des codierenden Gens oder im Sinne einer prionenartigen Erkrankung sowie Transportstörungen vermutet.
Zu den Proteinen, die die neurotoxischen Aggregate in den Motoneuronen bei ALS bilden können, zählt man SOD-1, Transactive response DNA binding Protein 43 kDa (TDP-43) und das Protein FUS. Das phosphorylierte TDP‐43 ist die Hauptkomponente in Ubiquitin positiven neuronalen Einschlüssen bei sporadischer ALS und bei einer Untergruppe der frontotemporalen Demenz. Sein Verteilungsmuster dient zur Einteilung neuropathologischer Stadien der ALS (s.u.).
Neuropathologische Stadien der ALS
Brettschneider et al. (2013) teilten den Verlauf der amyotrophen Lateralsklerose (ALS) nach dem Verteilungsmuster des phosphorylierten TDP‐43 post mortem in vier Stadien ein.
Stadium 1: ALS-Fälle mit der geringsten pTDP-43 Last sind durch Läsionen im agranulären motorischen Kortex, den motorischen Kernen der Hirnnerven V, VII, X, XI und XII und den Alpha-Motoneuronen des Rückenmarks gekennzeichnet.
Stadium 2: Zusätzlich zu den Veränderungen im Stadium 1 sind nun auch der präfrontale Neokortex (mittlerere frontaler Gyrus), die Formatio reticularis im Hirnstamm, präcerebellare Kerne und der rote Nukleus im Mittelhirn betroffen.
Stadium 3: Die neuropathologischen Veränderungen haben sich auf den präfrontalen (Gyrus rectus und die Orbital Gyri) und den postzentralen Kortex sowie das Striatum ausgebreitet.
Stadium 4: Fälle mit der höchsten Belastung weisen zusätzlich zu den Läsionen der vorangegangenen Stadien auch pTDP-43 Inklusionen in den anteromedialen Teilen des Schläfenlappens (einschließlich des Hippocampus) auf.
In allen Stadien werden die Läsionen von pTDP-43 Aggregaten in der Oligodendroglia begleitet.
Symptome
Die Anfangssymptome der amyotrophen Lateralsklerose (ALS) sind unspezifisch und individuell unterschiedlich. Die Beschwerden verschlimmern sich und breiten sich in benachbarte Körperregionen aus. Zu den vorhandenen Symptomen kommen im Verlauf der Krankheit weitere hinzu.
Zu den Symptomen der ALS zählen:
Muskelschwäche
Faszikulationen
Ungeschicklichkeit
Gangunsicherheit
Schleichender Verlust der Feinmotorik (erkennbar an der Handschrift o. dem Gebrauch von Besteck)
Dysarthrie
Schluckbeschwerden, Hypersalivation
Atemnot (zunächst bei Aktivität, später auch in Ruhe)
Schmerzen und Sensibilitätsstörungen gehören nicht zu den Symptomen einer ALS, stellen aber auch keine Ausschlusskriterien dar.
Diagnostik
Die Diagnose einer amyotrophen Lateralsklerose wird in erster Linie auf der Grundlage der klinischen Befunde gestellt. Charakteristisch für die ALS ist das Nebeneinander peripherer (unteres Motoneuron) und zentraler (oberes Motoneuron) motorischer Symptome. Häufig treten Symptome einer Schädigung des unteren Motoneurons zuerst auf.
Klinische Symptome einer Schädigung des oberen Motoneurons sind: spastische Tonuserhöhung der Skelettmuskulatur, gesteigerte Muskeleigenreflexe und positive Pyramidenbahnzeichen (z.B. Babinski-Reflex oder Wartenberg-Zeichen). Die Defizite des oberen Motoneurons können maskiert sein, sodass sie aktiv gesucht werden müssen. Eine Schädigung des unteren Motoneurons im Vorderhorn und Hirnstamm äußert sich in schlaffen Paresen mit Muskelatrophien, Krämpfen und Faszikulationen.
Differentialdiagnosen
In Frühstadien ist eine sorgfältige Differentialdiagnostik zur Abgrenzung der ALS von ähnlichen Syndromen notwendig. Zu diesen zählen:
Ein hilfreiches Instrument zur Einschätzung der Schwere der Symptomatik und zum Monitoring der Krankheitsprogression ist die ALS-Selbstbewertungsskala (engl. Amyotrophic Lateral Sclerosis Functional Rating Scale [ALS-FRS]), die der Patient selbst anwendet. Die Selbstbewertungsskala besteht aus zwölf Fragen zu körperlichen Funktionen (z.B. Sprechen, Schlucken, Gehen). Die Fragen werden mit einem Punktesystem von 0 (keine Einschränkungen oder Beschwerden) bis 5 (weitgehender oder völliger Funktionsverlust) bewertet. Mithilfe der ALS-FRS dokumentiert der Patient die aktuellen Beeinträchtigungen von alltäglichen Fähigkeiten und körperlichen Funktionen. Die ALS-FRS sollte zum Monitoring des Krankheitsverlaufs im Abstand von drei Monaten durchgeführt werden.
Diagnostisches Vorgehen
Die Leitlinien empfehlen das folgende diagnostische Vorgehen:
Klinische Befunde
Zeichen des unteren Motoneurons
Zeichen des oberen Motoneurons
befallene Regionen
Basisdiagnostik
Elektromyographie (EMG) Befunde bei ALS: positive scharfe Wellen und Fibrillationen im ruhenden Muskel und veränderte Potentiale motorischer Einheiten bei angespanntem Muskel.
Elektroneurographie (ENG) zur differentialdiagnostischen Abgrenzung der multifokal motorischen Neuropathie (MMN)
VLCFA (engl. very long chain fatty acids), Arylsulfatase A
MRT (spinal, kranial)
erweiterte Labordiagnostik: Acetylsalicylsäure (ACE), Hexosaminidase A und B, antinukleäre Antikörper (ANA), anti-DNA, anti-MAG (Myelin-Assoziiertes Glykoprotein), Acetylcholinrezeptor-Antikörper (AChR-Ak), anti-MuSK (muskelspezifische Rezeptor-Tyrosin-Kinase)
Serologie: Borrelien, Antikörper gegen K+-Kanäle
Bence-Jones-Protein, ggf. Knochenmarkbiopsie
Lungenfunktion, Peak Cough Flow
Schluckdiagnostik (ggf. Videoendoskopie)
HNO-Konsil
Genetische Diagnostik
Voraussetzung für die genetische Diagnostik sind die positive Familienanamnese, das Einverständnis des Patienten und die erfolgte genetische Beratung.
SOD1-Gen
C90RF72-Gen
FUS und TDP-43-Gen
Androgenrezeptorgen
ggf. Optineurin/Ubiquilin
Therapie
Die medikamentöse Basistherapie wird mit der antiglutamatergen und damit antiexzitotoxischen wirkenden Substanz Riluzol durchgeführt. Für Riluzol konnte eine signifikante krankheitsverzögernde Wirkung (drei Monate im Durchschnitt) nachgewiesen werden. In den USA ist das antioxidativ wirksame Medikament Edaravon zur Behandlung der ALS zugelassen. Das Medikament zeigt aber nur bei einer bestimmten Untergruppe der ALS Wirkung. Bisher ist es in Europa nicht zugelassen. Der Hersteller hat darüber hinaus seinen Antrag auf Zulassung von Edaravon in Europa zurückgezogen.
Symptomatische/palliative Therapie
Der symptomatischen, palliativen Therapie kommt bei der ALS eine besondere Bedeutung zu. Die Therapie ist multimodal und muss stets an die sich verändernden Fähigkeiten, Beschwerden und Bedürfnisse des Patienten angepasst werden. Zu den Modulen der symptomatischen ALS-Therapie gehören allgemein:
Die symptomatische Therapie belastender Begleiterscheinungen (u. a. eingeschränkte Schluckfunktion, Muskelkrämpfe, Spastik, Depressionen, Angstzustände, Schlafstörungen) dient der Lebensqualität der Patienten und sollte nach Möglichkeit in interdisziplinären Spezialambulanzen erfolgen. Regelmäßige physikalische Therapiemaßnahmen (Physiotherapie, Ergotherapie und - bei Dysarthrie/Dysphagie - Logopädie) sowie eine angemessenen Hilfsmittelversorgung (z. B. frühzeitige Versorgung mit elektronischen Sprachhilfen) sind von großer Bedeutung. Bei der Gefahr von respiratorischen Infekten und Gewichtsverlust ist die perkutane endoskopische Gastrostomie (PEG) indiziert.
Leitlinienempfehlungen zur Behandlung belastender Begleiterscheinungen
Hypoventilation (beginnende respiratorische Insuffizienz): (Klinische Hinweise: Dyspnoe, Schlafstörungen, Unruhe, Tagesmüdigkeit, morgendlicher Kopfschmerz/ Diagnostik: Vk-Messung Blutgasanalyse ggf. nächtliche Oxymetrie, Kapnometrie) Optionen: nächtliche Heimbeatmung, invasive Beatmungstechniken und Notfallintubation erfordern eine Aufklärung des Patienten und seine Einwilligung, Alternative (falls möglich): Nicht-invasive Heimbeatmung.
zäher Schleim in den Atemwegen: Mucolytika, Flüssigkeitszufuhr, Theophyllin bei obstruktiver Komponente.
Die amyotrophe Lateralsklerose ist mit einer durchschnittlichen Lebenserwartung von 2-4 Jahren eine oft rasch verlaufende Erkrankung. Weniger als 20% der Patienten sind 5 Jahre oder länger nach der Diagnose noch am Leben. In sehr seltenen Fällen leben Patienten mit ALS noch Jahrzehnte nach der Diagnose. Der berühmteste Fall ist der Physiker Stephen Hawking. Seine ALS Diagnose wurde 1963 gestellt. Hawking starb erst 2018 im Alter von 76 Jahren 55 Jahre nach der Diagnosestellung.
Prophylaxe
Prophylaktische Maßnahmen sind nicht bekannt.
Hinweise
Patienten mit amyotropher Lateralsklerose und ihre Angehörigen sollten engmaschig psychosozial begleitet werden. Da Patienten mit ALS in späten Stadien der Erkrankung ihren Willen häufig nicht mehr kundtun können, ist eine frühzeitige Aufklärung über die Möglichkeiten einer Patientenverfügung äußerst wichtig.
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