Zusammenhang zwischen Diabetes und Alzheimer
Menschen mit einem Diabetes mellitus haben ein 1,5-fach höheres Risiko an einer Demenz zu erkranken als Nicht-Zuckerkranke. Die Zusammenhänge zwischen den beiden Erkrankungen sind nicht vollständig geklärt. Man geht von einem multifaktoriellen Geschehen aus, das sich auch in der Art der Demenz widerspiegelt, z. B. zwischen diabetischen Durchblutungsstörungen und der Entstehung von vaskulären Demenzen. Bei Alzheimer stehen jedoch nicht Durchblutungsstörungen, sondern vor allem Ablagerungen von Amyloid-Beta (Abeta) im Vordergrund der Pathogenese. [1,2]
Amyloid Fibrillen bei Diabetes
Nicht nur bei Alzheimer auch bei Typ-2-Diabetes lagern sich Amyloid-Fibrillen im Krankheitsverlauf zunehmend in den Langerhansschen Inseln (Langerhans-Zellen) des Pankreas ab. Die speziellen Amyloid-Fibrillen bei Diabetes bestehen aus Insel-Amyloid-Polypeptid (IAPP). IAPP ist ein Peptidhormon, das bei der Langzeitregulation der Nahrungsaufnahme eine Rolle spielt. Die IAPP-Ablagerungen in den Langerhansschen-Inseln bei Typ-2-Diabetes führen jedoch zu Fehlfunktionen und zum Absterben der insulinproduzierenden Beta-Zellen.
Darstellbarkeit der Amyloid-Fibrillen
Über Jahre konnte man Amyloid-Fibrillen nur schwach aufgelöst darstellen. Die relativ neue Technologie der Kryo-Elektronenmikroskopie macht es möglich, die Proteine in ihrer natürlichen Form zu untersuchen und dank ihrer hohen Auflösung die Struktur von Biomolekülen atomgenau zu bestimmen. Für die Entwicklung der Methode wurde 2017 der Chemie-Nobelpreis verliehen. Mithilfe der Kryo-Elektronenmikroskopie konnte ein Team um Prof. Dr. Gunnar Schröder am Institut für Biologische Informationsprozesse, Strukturbiochemie (IBI-7) im Forschungszentrum Jülich erstmals ein hochaufgelöstes, atomgenaues 3D-Modell einer Alzheimer-Fibrille aus dem Peptid Amyloid-beta (Abeta) erstellen.
3D-Modell des Insel-Amyloids
Der Forschungsgruppe gelang dies nun auch mit dem Insel-Amyloid bei Diabetes. „Nun haben wir zum ersten Mal eine IAPP-Fibrille, wie sie für Diabetes typisch ist, in vergleichbarer Auflösung in 3D rekonstruiert“, erklärt Gunnar Schröder. Die hohe Auflösung der Kryo-Elektronenmikroskopie von 0,4 nm macht die genaue Anordnung der Moleküle in den Fibrillen sichtbar. Im Modell kann man erkennen, wie sich einzelne IAPP-Moleküle zu Fasern mit einem S-förmigen Querschnitt übereinander schichten. Diese Struktur der S-förmigen Faltung ist in den für Alzheimer typischen Abeta-Fibrillen sehr ähnlich [3].
Fazit
Neben dem epidemiologischen Zusammenhang von Alzheimer und Diabetes und der Ähnlichkeit der jeweiligen Amyloid-Fibrillen gibt es noch mehr Verknüpfungen zwischen Erkrankungen. „So haben Wissenschaftler in den Amyloid-Ablagerungen von Alzheimer-Patienten bereits kleine Beimischungen von „fremden“ Diabetes-typischen IAPP-Peptiden nachgewiesen. Zudem wachsen nach Zugabe von Fibrillen der jeweils einen Art vermehrt auch Ablagerungen der anderen Art, wie Forscher in Versuchen mit Mäusen herausgefunden haben.“, heißt es in der Pressemitteilung des Forschungszentrums Jülich zur Veröffentlichung des Fibrillen-Modells in der Fachzeitschrift Nature Structural & Molecular Biology.
Ausblick
Das neue IAPP-Fibrillen-Modell soll zu einem besseren Verständnis der Bildung von Amyloid-Ablagerungen bei Diabetes führen und dazu beitragen, Medikamente zu entwickeln, die an der Ursache der Erkrankung ansetzen. „Es lassen sich nun beispielsweise ganz gezielt Inhibitoren entwickeln, die die Ausbildung dieser Fibrillen unterdrücken“, erklärt Prof. Dr. Wolfgang Hoyer, der ebenfalls federführend an der Erstellung der Modelle am Forschungszentrum Jülich beteiligt war.
