Hintergrund
Chorea Huntington ist eine Erkrankung, die autosomal dominant vererbt wird. Sie zählt zu den neurodegenerativen Krankheiten und wird von einer CAG-Trinukleotid-Wiederholung im Huntingtin-Gen (HTT) verursacht. Daraus entsteht ein mutiertes Huntingtin-Protein mit einer fehlerhaften Molekülstruktur. Durch einen unaufhaltsamen Untergang von Neuronen verursacht, leiden die Patienten an einer progredienten Bewegungsstörung mit unkoordinierten, unwillkürlichen Muskelkontraktionen sowie psychischen Veränderungen. Diese chronische Erkrankung führt nach durchschnittlich 15 Jahren zum Tode des Patienten. Eine Therapie für die Erkrankung existiert zum jetzigen Zeitpunkt nicht. Es werden aktuell jedoch einige Therapieansätze in Studien untersucht.
Professor Christine Klein, Präsidentin der Deutschen Gesellschaft für Neurologie (DGN) berichtet [1]: „Die Therapien setzen an bestimmten Stellen des DNA-Ableseprozesses bzw. der Huntingtin-Expression, also der Bildung des fehlerhaften Proteins, an“.
Bei der vorliegenden Studie wurde der Wirkstoff IONIS-HTTRX , ein Antisense-Oligonukleotid untersucht. IONIS-HTTRX soll die HTT messenger RNA hemmen und dadurch die Konzentration des mutierten Huntingtin-Proteins reduzieren. Da Antisense-Oligonukleotide die Blut-Hirnschranke nicht passieren können, müssen sie intrathekal injiziert werden.
Zielsetzung
In der vorliegenden Studie wurde die Sicherheit und Wirksamkeit des IONIS-HTTRX, einem Antisense-Oligonukleotid untersucht [2].
Methodik
Die Arbeitsgruppe um Tabrizi führte eine randomisierte, doppel-blinde Phase 1-2a Studie durch. Es wurden erwachsene Chora Hungtington-Patienten, die sich in einem frühen Erkrankungsstadium befanden, eingeschlossen. Diese erhielten randomisiert in einem 3:1 Verhältnis entweder IONIS-HTTRX oder Placebo alle 4 Wochen in vier Dosen als intrathekale Bolusgabe.
Die Auswahl der Dosierung wurde über präklinische Studien mit Mäusen und nicht-humanen Primaten ermittelt.
Der primäre Studienendpunkt war die Sicherheit der Substanz und der sekundäre Endpunkt die Pharmakokinetik von IONIS-HTTRX sowie die Konzentration des mutierten Huntingtin-Proteins in der zerebrospinalen Flüssigkeit.
Ergebnisse
In die vorliegende Studie wurden insgesamt 46 Chorea Huntington-Patienten eingeschlossen. 34 von ihnen wurden randomisiert in die IONIS-HTTRX-Gruppe eingeschlossen und 12 Patienten erhielten Placebo. Die IONIS-HTTRX-Gruppe erhielt den Wirkstoff in aufsteigender Dosierung von 10 mg bis hin zu 120 mg. Jeder Patient erhielt alle vier Wirkstoffdosen und beendete die Studie.
Unerwünschte Arzneistoffwirkungen des Schweregrades 1 und 2 traten bei 98% der Patienten auf. Es kam bei den IONIS-HTTRX-Patienten zu keinen schweren unerwünschten Wirkungen. Auch traten keine klinisch relevanten Veränderungen der laborchemischen Parameter auf.
Die Behandlung mittels IONIS-HTTRX führte zu einer dosis-abhängigen Reduktion des mutierten Huntingin-Proteins in der zerebrospinalen Flüssigkeit
(durchschnittliche prozentuale Änderung ausgehend dem Basiswert: 10% in der Placebo-Gruppe; in der IONIS-HTTRX-Gruppe: -20% bei 10mg des Wirkstoffs, -25% bei 30mg, -28% bei 60mg, -42% bei 90mg und -38% bei 120mg des Wirkstoffes).
Funktionelle neurologische, kognitive und psychiatrische Tests zeigten keine Unterschiede zwischen Studienbeginn und Studienende.
Fazit
Die Autoren der Studie schlussfolgerten, dass eine intrathekale Verabreichung von IONIS-HTTRX bei Patienten, die an einer frühen Chorea Huntington Erkrankung leiden, nicht mit schweren unerwünschten Arzneimittelwirkungen einherzugehen scheint. Ferner beobachteten sie eine dosisabhängige Reduktion in der Konzentration des mutierten Huntingtin-Proteins.
Die Autoren wiesen jedoch ausdrücklich darauf hin, dass sich aus der Studie statistisch keine Aussage zur klinischen Wirksamkeit des Wirkstoffes ableiten lasse. Professor Dr. med. Alexander Münchau, Leiter des Lübecker Zentrums für Seltene Erkrankungen (ZSE), erklärt hierzu: „Es ist durchaus ein vielversprechendes Zeichen, dass die Expression des fehlerhaften Huntingtin-Proteins im Liquor reduziert werden konnte. Noch wissen wir aber nicht abschließend, in wie weit die Htt-Konzentration krankheitsauslösend ist oder nur einen Surrogatparameter darstellt. Es muss betont werden, dass bislang der sichere Beleg dafür fehlt, dass es durch die Senkung von Huntingtin im Liquor auch zu einer Verbesserung des klinischen Bildes kommt. Die Patientenzahl und die Studiendauer waren in dieser Phase-2-Studie dafür einfach noch nicht ausreichend.“
Ausblick
Im Jahr 2018 startete die placebokontrollierte Phase-3-Studie „GENERATION-HD1“, an der auch fünf deutsche Zentren teilnehmen. Hier sollen 660 symptomatische Patienten eingeschlossen werden und das Antisense-Oligonukleotid in verschiedenen Dosen erhalten.
„Das Studienprotokoll sieht neben umfangreichen Laboruntersuchungen auch eine Reihe klinischer Tests zum motorischen, kognitiven und psychosozialen Krankheitsverlauf vor“, erklärt Münchau, „so dass wir hoffentlich in absehbarer Zeit wissen, ob die Therapie auch die dringend erhofften klinischen Wirkungen zeigt.“
