Der Ausschuss für Humanarzneimittel (CHMP) der Europäischen Arzneimittelkommission (EMA) hat einer Zulassung von Donanemab (Kisunla) nach erneuter Prüfung zugestimmt. Damit rückt eine neue Behandlungsoption für Patienten mit früher Alzheimer-Krankheit in Europa näher. Eine finale Entscheidung der Europäischen Kommission steht noch aus. Die vorherige Ablehnung vom März 2025 wurde revidiert, nachdem neue Studiendaten und Risikomanagementpläne vom Antragsteller Eli Lilly Nederland B.V. vorgelegt wurden.
Indikation auf eine eng begrenzte Patientengruppe zugeschnitten
Die Zulassungsempfehlung gilt für Erwachsene mit früher symptomatischer Alzheimer-Krankheit, also mit leichter kognitiver Störung oder beginnender Demenz, sofern eine Amyloid-Pathologie nachgewiesen wurde. Die Behandlung ist jedoch nicht für alle geeignet. Ausgeschlossen sind Patienten mit zwei Kopien des ApoE4-Gens, da bei ihnen ein erhöhtes Risiko für schwerwiegende Nebenwirkungen besteht.
Nach Angaben der Alzheimer Forschung Initiative (AFI) kommt Donanemab nur für einen sehr kleinen Teil der Alzheimer-Patienten infrage – nämlich solche mit sehr frühem Krankheitsstadium, minimalen kognitiven Defiziten und ausreichender körperlicher Belastbarkeit. Die Therapie setzt aufwendige Diagnostik und regelmäßige MRT-Kontrollen voraus.
Zulassung basiert auf TRAILBLAZER-Studienprogramm
Grundlage der Empfehlung ist die Phase-III-Studie TRAILBLAZER-ALZ 2 mit 1.736 Teilnehmern zwischen 60 und 85 Jahren. Die Patienten hatten nachweislich frühe Alzheimer-Symptome und Amyloid-Ablagerungen im Gehirn. In der Studie zeigte Donanemab eine signifikante Verlangsamung des kognitiven und funktionellen Abbaus.
Gemessen mit der integrierten Alzheimer-Disease-Rating-Skala (iADRS) betrug die durchschnittliche Verschlechterung unter Donanemab 11 Punkte gegenüber 13 Punkten unter Placebo. Die Wirkung war bei Nichtträgern und heterozygoten ApoE4-Trägern vergleichbar.
Ergänzt wurde die Datenlage durch Ergebnisse der TRAILBLAZER-ALZ 6-Studie, die ein angepasstes Dosierungsschema prüfte. Dieses reduzierte die Häufigkeit von ARIA-E (Amyloid-bedingte Bildgebungsanomalien mit Ödemen), ohne die Wirksamkeit zu beeinträchtigen.
Wirkprinzip und Besonderheiten der Therapie mit Donanemab
Donanemab ist ein monoklonaler Antikörper, der gezielt an Amyloid-Plaques im Gehirn bindet und deren Abbau über Mikroglia fördert. Eine Besonderheit der Therapie: Sie wird beendet, sobald ein ausreichender Plaqueabbau erreicht ist – eine Neuerung, die langfristig Kosten und Therapieaufwand reduzieren könnte.
Die Behandlung erfolgt per intravenöser Infusion alle vier Wochen über etwa 30 Minuten. Die Gesamtdauer richtet sich nach dem Therapieansprechen und lag in Studien zwischen sechs und 18 Monaten. Donanemab ist bereits in zahlreichen Ländern zugelassen, darunter die USA, Japan und Großbritannien – teils ohne Einschränkung auf den ApoE4-Genotyp.
ARIA als therapietypisches Risiko – EMA fordert striktes Management
Wie andere Amyloid-Antikörper kann auch Donanemab ARIA-E und ARIA-H (Mikroblutungen) auslösen. Während viele Fälle asymptomatisch verlaufen, wurden in seltenen Fällen schwere Verläufe bis hin zu Todesfällen dokumentiert. In TRAILBLAZER-ALZ 2 traten ARIA bei 36,8 % der Donanemab-Gruppe und 14,9 % der Placebo-Gruppe auf. Schwerwiegende ARIA-E kamen bei 1,6 % der behandelten Patienten vor.
Besonders gefährdet sind Träger von zwei ApoE4-Kopien (ARIA-Rate: 55,9 %), weshalb diese ausgeschlossen werden. Zur Risikominimierung empfiehlt der CHMP unter anderem:
- Anwendung nur durch erfahrene Alzheimer-Spezialisten mit MRT-Zugang.
- Überwachung durch geschulte interdisziplinäre Teams.
- Einführung eines zentralen Registrierungssystems.
- Regelmäßige MRT-Kontrollen zur Früherkennung.
- Klare Kriterien für Therapieabbruch und Ausschluss von Risikopatienten.
Das neue Dosierungsschema mit niedriger Initialdosis soll die ARIA-Rate zusätzlich senken.
Bedeutung für die Alzheimer-Forschung – Fortschritt mit Einschränkungen
Nach Lecanemab (Leqembi) ist Donanemab die zweite amyloidgerichtete Alzheimer-Therapie mit EU-Zulassungsperspektive. Beide Substanzen greifen krankheitsmodifizierend in die Pathophysiologie ein und markieren einen Paradigmenwechsel in der Alzheimer-Therapie.
Dennoch bleibt der therapeutische Effekt begrenzt. Laut AFI kann Donanemab das Fortschreiten der Erkrankung um einige Monate verzögern, jedoch nicht aufhalten. Zudem ist die Therapie aufwändig, teuer und erfordert spezialisierte Einrichtungen mit PET-Diagnostik, Liquoranalyse und genetischer Testung.
Kisunla eröffnet die Möglichkeit, erste praktische Erfahrungen mit krankheitsmodifizierenden Alzheimer-Therapien zu sammeln. Für die Zukunft wird eine Kombinationstherapie angestrebt, die auch andere pathophysiologische Mechanismen wie Tau-Protein-Ablagerungen, Neuroinflammation oder vaskuläre Faktoren adressiert.
