Hintergrund
Die fetale Entwicklung erfordert komplexe Mechanismen, die von Mutter und Fetus reguliert werden. Die Mutter schützt den Fetus im Rahmen der passiven Immunität beispielsweise durch Immunglobulin G (IgG). Der Transfer von maternalen Antikörpern beim Menschen beginnt in der 13 Gestationswoche. Zu diesem Zeitpunkt ist die fetale Blut-Hirn-Schranke noch durchlässig und potentiell schädliche anti-neuronale Antikörper können die fetale Gehirnentwicklung beeinträchtigen.
Die Aktivierung des maternalen Immunsystems mit der Bildung von neuronalen Autoantikörpern könnte deshalb die Entstehung von Verhaltensstörungen, z.B. Autismus, ADHS oder Schizophrenie, beeinflussen. Daten aus Tiermodellen legen diesen Schluss nahe. Bisher ist allerdings wenig bekannt über maternale Antikörper gegen den NMDA-Rezeptor.
Autoantikörper gegen NMDA-Rezeptor
Der NMDA-Rezeptor ist nach dem selektiven Agonisten N-Methyl-D-Aspartat benannt, gehört zu den ionotropen Glutamat-Rezeptoren und kommt überwiegend im Zentralnervensystem, v.a. in Hippocampus und Großhirn, vor. Der NMDA-Rezeptor ist für die Verschaltung von Nervenzellen und eine physiologische Gehirnentwicklung unerlässlich.
„Der NMDA-Rezeptor-Antikörper ist ein relativ häufiger Autoantikörper. Daten aus Blutspenden lassen vermuten, dass bis zu einem Prozent der Bevölkerung diesen speziellen Autoantikörper im Blut tragen könnte. Die Ursachen dafür sind weitgehend unklar“, erläutert Privatdozent Dr. Harald Prüß vom Deutschen Zentrum für Neurodegenerative Erkrankungen (DZNE), Standort Berlin, und der Klinik für Neurologie und Experimentelle Neurologie am Campus Charité Mitte [1].
Zielsetzung
Wissenschaftler um Dr. Betty Jurek vom DZNE und der Charité, Universitätsmedizin Berlin, untersuchten im Mausmodell den Transfer von humanen NMDA-Rezeptor-Antikörpern und die Effekte auf NMDA-Rezeptor-Funktion, Gehirnentwicklung und Verhalten bei den Nachkommen [2].
„Wir gingen der Hypothese nach, dass die NMDA-Rezeptor-Antikörper ins Gehirn des Embryos gelangen und in dieser wichtigen Phase der Hirnentwicklung zu zwar subtilen, aber nachhaltigen Störungen führen“, so Studienleiter Prüß.
Methodik
In der Studie wurden trächtigen Mäusen Antikörper gegen den humanen NMDA-Rezeptor intraperitoneal verabreicht. Die Injektionen erfolgten am 13. und 17. Tag der Trächtigkeit. Die Nachkommen wurden bzgl. akuter und chronischer Effekte auf die NMDA-Rezeptor-Funktion, Gehirnentwicklung und Verhalten beobachtet.
Ergebnisse
Die transferierten Antikörper reicherten sich im Fetus an und zeigten eine Bindung an synaptische Strukturen im fetalen Gehirn. Die Dichte des NMDA-Rezeptors war um bis zu 49,2% reduziert und elekrophysiologische Messungen waren bei den jungen Neonaten verändert. Die Tiere zeigten eine erhöhte Sterblichkeit post partum (+27,2%), verminderte Reflexe und ein erniedrigtes Körpergewicht. Während des Heranwachsens und im Erwachsenenalter zeigten die Tiere beispielsweise Hyperaktivität (+27,8% mittlere Aktivität über 14 Tage) und weniger Angst als ihre Artgenossen, deren Müttern keine NMDA-Rezeptor-Antikörper transferiert wurden.
Auch Langzeiteffekte bei Tieren von 10 Monaten traten auf, etwa reduzierte Volumina von Cerebellum, Mittelhirn und Hirnstamm.
Fazit
Die Studienergebnisse unterstützen ein Modell, in dem asymptomatische Mütter Antikörper gegen den Anti-NMDA-Rezeptor tragen, welche diaplazentar übertragen werden können und neurotoxische Effekte auf die neonatale Entwicklung haben.
„Diese bislang unbekannte Form Trächtigkeits-assoziierter Hirnerkrankungen erinnert an psychiatrische Störungen, die durch Röteln- oder Windpocken-Erreger ausgelöst werden. Auch bei solchen Infektionen kommt es nur kurzzeitig zu einer Einwirkung auf das Gehirn, die aber lebenslange Folgen haben kann“, so Studienleiter Prüß.
Erste Untersuchungen beim Menschen
Daten aus einer Gruppe mit 225 Müttern scheinen die aus dem Mausmodell gewonnenen Erkenntnisse zu unterstützen. Die Analyse ergab, dass Autoantikörper gehäuft bei Frauen vorkommen, die ein Kind mit einer neurobiologischen Entwicklungsstörung oder psychiatrischen Erkrankung haben. Die Mütter selbst sind asymptomatisch, da die Antikörper ihre Blut-Hirn-Schranke nicht mehr passieren können.
„Weitere Studien sind nötig, um den Zusammenhang zwischen mütterlichen NMDA-Rezeptor-Antikörpern und psychiatrischen Erkrankungen beim Menschen zu erhärten“, betont Prüß. „Sollten zukünftige Forschungsergebnisse unsere These jedoch bekräftigen, müsste eine Suche nach solchen Antikörpern bei Schwangeren in die Vorsorge aufgenommen werden. Dann könnte man gegebenenfalls eine Behandlung zur Entfernung der Autoantikörper einleiten, um die ansonsten wohl lebenslangen gesundheitlichen Auswirkungen auf das Kind zu verhindern.“
