Anti-NMDA-Rezeptor-Enzephalitis bislang ohne zufriedenstellende Therapieoptionen
Die Anti-NMDA-Rezeptor-Enzephalitis ist eine der häufigsten Formen der Autoimmunenzephalitis. Sie betrifft insbesondere junge Frauen und führt zu einem breiten Spektrum schwerer neurologischer und psychiatrischer Symptome: Psychosen, Wahnvorstellungen, Angstzustände, Verhaltensänderungen, epileptische Anfälle, Bewegungsstörungen und autonome Dysregulationen.
Die Pathophysiologie basiert auf Autoantikörpern gegen den NMDA (N-Methyl-D-Aspartat)-Rezeptor, die dessen Internalisierung induzieren und somit eine Unterfunktion verursachen. Trotz Einsatz von Immunsuppressiva bleiben Therapieansprechen und Prognose oft unbefriedigend. Es existiert derzeit keine zugelassene spezifische Therapie.
Studie untersucht Antikörper bei Anti-NMDA-Rezeptor-Enzephalitis
Standardtherapien wie Kortikosteroide, intravenöse Immunglobuline und Rituximab greifen systemisch in das Immunsystem ein und sind mit erheblichen Nebenwirkungen assoziiert. Patienten mit therapieresistenter Erkrankung und hohem Rezidivrisiko erfordern neue Behandlungsansätze, die gezielt in die Pathogenese eingreifen, ohne die gesamte Immunabwehr zu kompromittieren. Hier setzt eine aktuell im Fachjournal „Nature Communications“ publizierte Studie an, die einen monoklonalen humanisierten Antikörper untersucht, der selektiv die pathogenen Autoantikörper blockiert.
Entwicklung eines selektiven monovalenten Antikörpers
Die Forscher identifizierten zunächst die exakte Bindungsstelle der Autoantikörper: eine bestimmte Untereinheit des NMDA-Rezeptors. Sie entwickelten den Antikörper ART5803, der mit hoher Affinität an die N-terminale Domäne (NTD) von GluN1 bindet, ohne den NMDA-Rezeptor funktionell zu beeinträchtigen oder seine Internalisierung auszulösen. Die Struktur von ART5803 wurde so modifiziert, dass er weder eine Immunaktivierung noch Zytotoxizität vermittelt.
Validierung des therapeutischen Antikörpers im Zellmodell
In vitro wurde gezeigt, dass ART5803 die durch pathogene Antikörper ausgelöste Internalisierung des NMDA-Rezeptors verhindert und teilweise rückgängig machen kann. Diese Wirkung war in HEK293-Zellen sowie in kultivierten Hippocampusneuronen nachweisbar.
Effektivität von ART5803 im Tiermodell
Im Tiermodell führte die intrazerebroventrikulärer Verabreichung eines pathogenen Antikörpers zu typischen motorischen und verhaltensbezogenen Störungen. ART5803 konnte sowohl über intrazerebroventrikuläre Infusion als auch über intraperitoneale Injektion die Symptome signifikant lindern. Immunhistochemische und biochemische Analysen belegten zudem eine Wiederherstellung der GluN1-Expression im Gehirn.
Pharmakokinetik des Antikörpers und translationale Perspektiven
Pharmakokinetische Untersuchungen im Tiermodell zeigten, dass die systemische Verabreichung von ART5803 ausreichend hohe Konzentrationen im Liquor erzielt, um pathogene Autoantikörper zu neutralisieren.
Die Überführung in klinische Studien ist der nächste logische Schritt. Perspektivisch könnte ART5803 auch für andere Autoimmunerkrankungen des ZNS mit ähnlichen Pathomechanismen relevant werden.
Präklinischer Wirksamkeitsnachweis für ART5803 bei Anti-NMDA-Rezeptor-Enzephalitis
Die Studie liefert den präklinischen Nachweis für ART5803 als gezielten und effektiven Therapieansatz gegen Anti-NMDA-Rezeptor-Enzephalitis. Durch selektive Blockade pathogener Autoantikörper könnten schwerwiegende neurologische und psychiatrische Symptome rascher und sicherer behandelt werden.
Könnte der Antikörper auch bei Demenz Anwendung finden?
Neuere Forschungsdaten zeigen Autoimmunenzephalitiden als häufige Ursache rasch progredienter, behandelbarer Demenzformen. Bereits 2014 konnten Forscher in einer Studie zeigen, dass bei rund 16 % der Patienten mit Demenz verschiedener Ursachen Antikörper gegen NMDAR im Serum vorlagen.
„Wir sollten daher nicht nur bei Patientinnen und Patienten mit auffälligem, psychotischem Verhalten und den typischen Anti-NMDA-Rezeptor-Enzephalitis-Symptomen nach NMDAR-Antikörpern ‚fahnden‘, sondern auch bei Menschen, die sich mit Demenzen unklaren Ursprungs vorstellen. Auch für sie könnten perspektivisch GluN1-NTD-spezifische Antikörper in Frage kommen“, betont Prof. Dr. Peter Berlit, Generalsekretär der Deutschen Gesellschaft für Neurologie (DGN), in einer Meldung der Fachgesellschaft.
Die Studie wurde von Arialys Therapeutics und Astellas Pharma finanziell unterstützt.
