Parkinson ist eine bis heute unheilbare Krankheit, die durch einen langsam fortschreitenden Verlust von Dopamin-produzierenden Nervenzellen gekennzeichnet. Der daraus resultierende Mangel des Neurotransmitters Dopamin führt zu charakteristischen Bewegungsstörungen.
Auf mikroskopischer Ebene kommt es zur Anhäufung von Alpha-Synuclein, das sich nach und nach in verschiedenen Gehirnregionen ansammelt. Der Schweregrad der Erkrankung nimmt dementsprechend allmählich zu. Der zugrunde liegende Mechanismus ist bisher wenig verstanden.
Oxidativer Stress und Alpha-Synuclein
Ergebnisse einer aktuellen Studie von Wissenschaftlern des Deutschen Zentrums für Neurodegenerative Erkrankungen (DZNE) zeigen nun, dass oxidativer Stress eine Rolle bei der Ausbreitung von Alpha-Synuclein im Gehirn spielen könnte.
„Oxidativer Stress gilt seit langem als Teil der Pathogenese der Parkinson-Erkrankung. Unsere Arbeit offenbart jedoch einen neuen interessanten Mechanismus, der oxidativen Stress mit der Krankheitsentwicklung in Verbindung bringen kann. Wir zeigen, dass unter oxidativem Stress die Neigung von Alpha-Synuclein, von einem Neuron zum anderen zu gelangen, deutlich erhöht ist. Das kann zu dem Austausch schädlicher Proteinformen, dem Auftreten von Krankheitsmerkmalen und deren Verbreitung im Gehirn führen“, so Professor Donato Di Monte, Arbeitsgruppenleiter am DZNE und Leiter der aktuellen Studie [1, 2].
Der Experte ergänzt: „In unserer Studie haben wir oxidativen Stress in Labormodellen künstlich hervorgerufen. Es ist jedoch bekannt, dass im Gehirn von Menschen mit Parkinson eine erhöhte Produktion schädlicher Sauerstoffspezies auftreten kann. Dafür kann es diverse Ursachen geben, wie etwa genetische Mutationen und Umweltbelastungen. Auch könnte die erhöhte Produktion mit dem Alterungsprozess selbst zusammenhängen. Denn einige der zellulären Mechanismen, die oxidativem Stress entgegensteuern, lassen mit dem Alter nach. Parkinson ist eine altersassoziierte Erkrankung. Deshalb ist es sehr wahrscheinlich, dass Hirnzellen mit dem Alter anfälliger werden für krankhafte Prozesse, die mit oxidativem Stress einhergehen.“
Methodik
Ein Forscherteam um Di Monte untersuchte Mäuse, deren Hirnzellen das Protein Alpha-Synuclein im Übermaß im Bereich der dorsalen Medulla oblongata produzierten. In diesem Gehirnareal ist die Ablagerung von Alpha-Synuclein besonders ausgeprägt.
Ergebnisse
Die Forscher konnten bei den Laborstudien an Mäusen und in Zellkultur oxidativen Stress, die Bildung von Alpha-Synuclein-Oligomeren und Schäden an Nervenzellen nachweisen. Die erhöhte Produktion von Alpha-Synuclein resultierte auch in einer Ausbreitung des Proteins von der Medulla oblongata in benachbarte Hirnregionen. Weiterhin breitete sich Alpha-Synuclein stärker im Gehirn aus, wenn den Mäusen Paraquat verabreicht wurde. Diese Substanz löst oxidativen Stress aus.
Fazit
„Unsere Ergebnisse unterstützen die Hypothese, dass eine erhöhte Belastung mit Alpha-Synuclein und oxidativer Stress einen Teufelskreis hervorrufen können“, so Di Monte. „Oxidativer Stress könnte die Entstehung von Alpha-Synuclein-Aggregaten fördern, die wiederum oxidativen Stress verstärken. Wenn sich dieser toxische Vorgang von Nervenzelle zu Nervenzelle ausbreitet, könnte er immer mehr Hirnregionen erfassen und so zur Krankheitsentwicklung und zum Verlust von Nervenzellen beitragen.“
Therapeutischer Ansatzpunkt?
Warum der oxidative Stress die Übertragung von Alpha-Synuclein zwischen den Nervenzellen fördert, ist noch nicht vollständig geklärt. Weitere Analysen deuten jedoch darauf hin, dass die anormale Variante des Proteins Alpha-Synuclein, wie sie unter oxidativem Stress entsteht, besonders mobil ist und Tendenzen zur Ausbreitung zeigt.
„Die Identifizierung toxischer Arten von Alpha-Synuclein mit hoher Affinität zur Aggregation und Verbreitung hat wichtige Bedeutung“, sagt Di Monte. „Solche Proteine könnten Ansatzpunkte für Behandlungsmaßnahmen sein, die die Krankheitsentwicklung im frühen Stadium verhindern und/oder dem Fortschreiten der Pathologie in späteren Krankheitsstadien entgegenwirken könnten.“
