Sowohl die Parkinson-Krankheit (PD) als auch die chronisch entzündlichen Darmerkrankungen (CED) Morbus Crohn und Colitis ulcerosa sind chronisch inflammatorische Erkrankungen. Möglicherweise spielt bei beiden Krankheiten das Gen, das für die Leucine-rich repeat Kinase 2 (LRRK2) kodiert, eine entscheidende Rolle. LRRK2 könnte als wichtiger Modulator im Immunsystem Parkinson und inflammatorische Darmerkrankungen pathophysiologisch zusammenführen. Eine kürzlich in der Fachzeitschrift 'Genome Medicine' veröffentlichte Studie untersuchte seltene Genvarianten, die bei Menschen mit beiden Erkrankungen gefunden wurden, um die gemeinsamen genetischen Grundlagen bei PD und CED zu identifizieren.
LRRK2-Gen: Verbindung zwischen Morbus Crohn, Colitis ulcerosa und Parkinson
Patienten mit chronisch entzündlichen Darmerkrankungen haben ein höheres Risiko, an Parkinson zu erkranken, insbesondere nach dem 65. Lebensjahr. Umgekehrt ist der Einsatz von entzündungshemmenden Medikamenten wie TNF-α-Inhibitoren mit einem deutlichen Rückgang des Parkinson-Risikos verbunden. Dies deutet darauf hin, dass sowohl CED als auch Parkinson auf irgendeine Weise durch Entzündung, gemeinsame Gene oder beides ausgelöst werden können.
LRRK2 ist das am besten untersuchte Gen, das einen Zusammenhang mit CED-PD zeigt. Defekte im LRRK2-Gen sind mit einem erhöhten Risiko für Morbus Crohn, Colitis ulcerosa und Parkinson verbunden. Ziel der aktuellen Studie war es, Patienten mit beiden gleichzeitig auftretenden Erkrankungen zu analysieren, um umfassendere Einblicke in die gemeinsamen zugrundeliegenden Mechanismen zu erhalten, wobei der Schwerpunkt auf LRRK2-Missense-Varianten lag. Die Forschungsgruppe der Icahn School of Medicine am Mount Sinai Medical Center in New York untersuchte, wie sich solche Varianten auf das Risiko von Parkinson, Morbus Crohn, Colitis ulcerosa und anderen chronisch entzündlichen Darmerkrankungen auswirken.
Genomanalyse bei Patienten mit CED und Parkinson
In der Studie wurden Daten von 67 Patienten aus verschiedenen Biobanken analysiert, bei denen sowohl CED als auch Morbus Parkinson diagnostiziert wurden. Das Team verwendete moderne Genomanalysetechniken, um die genetische Überlappung zwischen beiden Erkrankungen zu untersuchen. Darüber hinaus führten sie phänotypische Assoziationsstudien (PheWAS) mit den gesamten Exomen durch, um zu klären, wie relevant die priorisierten Gene bei Personen mit gleichzeitig auftretender CED und Parkinson waren.
Genetische Variationen und ihre Rolle bei CED-PD
Die Studie identifizierte bestimmte Missense-Varianten von LRRK2, die mit dem gleichzeitigen Auftreten von chronisch entzündlichen Darmerkrankungen und Parkinson-Krankheit assoziiert sind, nämlich G2019S und N2081D. Andere Mutationen können das Risiko dieses Zusammentreffens erhöhen oder verringern. So war G2019S sowohl bei Parkinson als auch bei CED häufiger vertreten, während N2081D mit einem erhöhten Risiko für Parkinson und Morbus Crohn in Verbindung stand. Die Variante P1542S wies ein höheres Risiko für CED-PD auf, während die Varianten R1398H, N551K und I723V vor CED-PD schützten.
Weitere Assoziationsanalysen zeigten, dass sowohl LRRK2 als auch IL10RA signifikant mit CED-PD assoziiert waren. Vorherige Forschungsarbeiten haben bereits die Bedeutung von Genen, die für IL10 und IL10-Rezeptoren kodieren, bei der Regulation von Entzündungsreaktionen herausgestellt. Ihre Varianten werden mit einem frühzeitigen Auftreten von CED sowie mit neurodegenerativen Erkrankungen in Verbindung gebracht.
Die Forschenden fanden auch sechs Gencluster mit biologisch relevanten Assoziationen zu CED-PD. Zwei davon wurden schon früher mit Parkinson assoziiert, und vier waren mit anderen Signalwegen verbunden, die an der Pathogenese neurodegenerativer Erkrankungen im Allgemeinen, Parkinson im Besonderen oder CED beteiligt sein könnten.
Die Analyse der genetischen Zusammenhänge ergab, dass 14 Gene bei CED-PD höchst relevant sind. Diese stehen im Zusammenhang mit Immunität, Entzündung und Autophagie, was auf ihre potenzielle Rolle bei der Entstehung und dem Fortschreiten von CED-PD hinweist. Die Ergebnisse der PheWAS-Studie stützen die Hypothese, dass diese Gene für das Auftreten verschiedener Symptome und Anzeichen funktional bedeutsam sind, so die Studienautoren.
Neue Therapieperspektiven für CED und Parkinson
Die Studie unterstreicht die Bedeutung der Genforschung für die Entwicklung personalisierter medizinischer Ansätze, die die Behandlung von Patienten mit beiden Krankheiten verbessern könnten. Dr. Meltem Ece Kars, Postdoktorandin am Charles Bronfman Institute for Personalized Medicine und Professorin für Genetik und Genomwissenschaften, erklärte: „Wir haben herausgefunden, dass CED und Morbus Parkinson durch bestimmte gemeinsame genetische Faktoren verursacht werden, darunter Varianten in LRRK2 und anderen Genen, die bisher für diese kombinierte Erkrankung unbekannt waren. Dies könnte unsere Herangehensweise an diese Krankheiten drastisch verändern und Therapien ermöglichen, die auf beide Erkrankungen gleichzeitig abzielen.“ Die Erkenntnisse sind vielversprechend und gehen über die derzeitigen Behandlungsparadigmen hinaus: „Indem wir die gemeinsamen genetischen Grundlagen von CED und Morbus Parkinson aufzeigen, ebnen wir den Weg für innovative Behandlungen, sei es durch die Entwicklung neuer Zielmoleküle oder die Umwidmung bestehender Arzneimittel, die möglicherweise die Ursachen dieser Krankheiten bekämpfen könnten“, fügte Kars hinzu.
