Die CAR-T-Zelltherapie, bisher vor allem in der Onkologie etabliert, zeigt vielversprechende Ergebnisse bei therapierefraktären Autoimmunerkrankungen. In der Clinical Cases Session des diesjährigen European CAR-T-cell Meetings präsentierte Dr. Fabian Müller aktuelle Fallstudien zum Einsatz von CD19-CAR-T-Zellen bei systemischen Autoimmunerkrankungen wie systemischem Lupus erythematodes (SLE), idiopathischer inflammatorischer Myositis (IIM) und systemischer Sklerose (SSc). Die Ergebnisse liefern wertvolle Einblicke in die Wirksamkeit, das Sicherheitsprofil und die Langzeiteffekte dieser innovativen Therapieoption.
CAR-T-Zellen: Zielgerichtete Therapie gegen autoreaktive B-Zellen
Die zentrale Rolle autoreaktiver B-Zellen in der Pathogenese systemischer Autoimmunerkrankungen macht sie zu einem idealen Angriffspunkt für CAR-T-Zellen. Die Depletion von B-Zellen durch CD19-CAR-T-Zellen kann nicht nur die Produktion von Autoantikörpern reduzieren, sondern auch die Immunregulation nachhaltig beeinflussen. Dies könnte zu einer tiefgreifenden Immunmodulation und möglichen Remissionen führen, wie erste klinische Daten nahelegen.
Behandelte Patienten und Studiendesign
Am Universitätsklinikum Erlangen wurden bis September 2024 insgesamt 35 Patienten mit therapierefraktären Autoimmunerkrankungen mit CD19-CAR-T-Zellen behandelt. Davon entfielen 19 auf SLE, 5 auf IIM und 11 auf SSc. Die mittlere Krankheitsdauer betrug 5 Jahre und die Patienten hatten im Durchschnitt fünf Vortherapien erhalten. Die Nachbeobachtungszeit betrug im Mittel 15 Monate.
Die Therapie erfolgte nach einem etablierten Protokoll mit Lymphodepletion durch Fludarabin (25 mg/m²) und Cyclophosphamid (1000 mg/m²) gefolgt von einer Infusion von 1x106 CD19-CAR-T-Zellen/kg Körpergewicht.
CAR-T-Zell-Expansion und Depletion von B-Zellen
Nach der Infusion proliferierten die CAR-T-Zellen wie erwartet und erreichten ihr Maximum zwischen Tag 10 und 14 mit Spitzenwerten, die mit denen in der Onkologie vergleichbar sind. Die B-Zellen wurden zunächst vollständig eliminiert. Erste Anzeichen einer B-Zell-Repopulation zeigten sich ab Tag 45. Immunhistochemische Untersuchungen der Lymphknoten bestätigten eine tiefgreifende B-Zell-Depletion. Auffällig war, dass naive B-Zellen bis zu einem Jahr nach der Therapie weitgehend erhalten blieben, während Gedächtnis-B-Zellen und Plasmazellen dauerhaft supprimiert wurden. Diese selektive Modulation des B-Zell-Kompartiments könnte eine Schlüsselrolle für die langfristige Remission spielen.
Klinische Ergebnisse: Vollständige Remission nach sechs Monaten
Sechs Monate nach der CAR-T-Zelltherapie zeigten alle Patienten eine komplette Remission nach etablierten Scores. Der SLEDAI-Score (Systemic Lupus Erythematosus Disease Activity Index) sank von 18 auf 0 Punkte, während sich die Muskelkraft der IIM-Patienten gemäß Muscle Memory Test 8 signifikant verbesserte. Patienten mit SSc zeigten ebenfalls eine signifikante Reduktion der Hautverhärtung, gemessen mittels mRSS-Score (modified Rodnan Skin Score). Zudem benötigte kein Patient nach der CAR-T-Zelltherapie eine immunsuppressive Folgetherapie und die Krankheitsaktivität blieb in den Folgemonaten unter Kontrolle. Bis zum Cut-off im September 2024 wurde nur ein Fall eines IIM-Rezidivs dokumentiert.
Sicherheitsprofil und unerwünschte Ereignisse
Insgesamt wurde die CAR-T-Zelltherapie gut vertragen. Ein Zytokinfreisetzungssyndrom (CRS [cytokine release syndrome]) trat in 60 % der Fälle auf, war aber meist mild (Grad 1-2). Ein ICANS (Immuneffektorzell-assoziiertes Neurotoxizitätssyndrom) wurde nur in einem Fall beobachtet.
Ein neu beobachtetes Syndrom war das Immuncleansing-Associated Toxicity Syndrome (ICATS). Es äußerte sich hauptsächlich durch entzündliche Hautreaktionen und leichte hämatologische Nebenwirkungen. Klinisch stellte sich das ICATS meist als selbstlimitierendes Krankheitsbild dar, das in den meisten Fällen ohne Therapie abklingt oder gut auf eine Glukokortikoidtherapie anspricht. Die genaue Pathophysiologie ist noch nicht vollständig geklärt, diskutiert wird jedoch eine immunvermittelte Reaktion im Rahmen einer tiefgreifenden B-Zell-Depletion.
Fallbeispiele: Remissionen in therapierefraktären Fällen
Im Rahmen seines Vortrags präsentierte Dr. Müller zwei eindrucksvolle Fallbeispiele, die das Potenzial der CAR-T-Zelltherapie bei therapierefraktären Autoimmunerkrankungen verdeutlichen.
Ein 15-jähriges Mädchen mit aggressivem, therapierefraktärem SLE entwickelte innerhalb von acht Monaten eine dialysepflichtige Lupus-Nephritis. Nach der CAR-T-Zelltherapie erholte sich die Nierenfunktion und die Dialyse konnte abgesetzt werden. Die Autoantikörper waren dauerhaft supprimiert.
Ein Patient mit rasch progredientem neuropsychiatrischem SLE, der trotz maximaler Therapie eine fortschreitende Lähmung entwickelt hatte, zeigte nach der Behandlung mit CAR-T-Zellen eine überraschende neurologische Erholung. Bereits nach sechs Wochen waren die motorischen Funktionen teilweise, nach zwölf Wochen fast vollständig wiederhergestellt.
CAR-T-Zellen als Perspektive in der Autoimmuntherapie?
Die vorgestellten klinischen Fälle belegen das Potenzial der CAR-T-Zelltherapie, bei therapierefraktären Autoimmunerkrankungen anhaltende Remissionen zu erzielen. Besonders beeindruckend ist die anhaltende Krankheitskontrolle ohne immunsuppressive Folgetherapie.
Aktuelle Phase-1-Studien weisen darauf hin, dass CAR-T-Zellen auch bei anderen Autoimmunerkrankungen wie Myasthenia gravis, Immunthrombozytopenie und Antiphospholipid-Syndrom vielversprechend sein könnten. Zukünftige randomisierte kontrollierte Studien sind notwendig, um Langzeitwirkungen, optimale Dosierungen und mögliche Biomarker für das Therapieansprechen weiter zu untersuchen. Die CAR-T-Zelltherapie könnte sich damit als Paradigmenwechsel in der Behandlung schwerer Autoimmunerkrankungen etablieren.
