Die Immun-Checkpoint-Therapie (ICT) hat die onkologische Behandlung grundlegend verändert. Durch die Aktivierung körpereigener Immunzellen konnten in den vergangenen Jahren zahlreiche Tumorentitäten erfolgreich behandelt werden. Dennoch spricht ein erheblicher Anteil der Patienten nicht auf die Therapie an.
„Die Identifizierung wahrscheinlicher Non-Responder und der Mechanismen hinter dieser Resistenz ist entscheidend, um die präzisionsmedizinische ICT zu steuern, wirksamere personalisierte Therapien zu entwickeln und die hohen Kosten ineffektiver Behandlungen zu vermeiden“, erklärte Professor Scott Lippman, akademischer Direktor des M.S.-Programms in Präzisionsmedizin an der University of California San Diego School of Medicine (UCSD) und Mitglied des UC San Diego Center for Engineering and Cancer und des Moores Cancer Center. Diese Leitidee stand auch im Zentrum einer im 'Journal of Thoracic Oncology' veröffentlichten Studie.
Hintergrund zu Chromosom-9p-Verlusten
Bereits 2021 konnte dieselbe Arbeitsgruppe zeigen, dass Verluste am kurzen Arm von Chromosom 9 (9p) mit einem immunologisch „kalten“ Tumormilieu und ausbleibender ICT-Antwort assoziiert sind. Damals wurde berichtet, dass 9p-Kopienzahlverlust eine zentrale Ursache des Therapieversagens bei HPV-negativen Kopf-Hals-Karzinomen ist, Dieser Befund wurde von mehr als zehn unabhängigen Gruppen bestätigt und auf nicht-squamöse nicht-kleinzellige Bronchialkarzinome (NSCLC), Melanome, Urothelkarzinome und Mesotheliome ausgeweitet.
Charakteristisch ist eine sekundäre Unterdrückung der Chemokine CXCL9/10. Analysen großer RNA-Sequenzierungsdatensätze ergaben, dass CXCL10 und CXCL11 nach 9p-Verlust zu den am stärksten supprimierten Genen zählen.
9p21.3-Verlust und Typ-I-Interferon-Signale
Die aktuelle Studie belegt, dass Interferon ε (IFNE) bei 9p-Verlust besonders stark betroffen ist. In HPV-negativen Kopf-Hals-Tumoren war IFNE am stärksten exprimiert und bei Deletion deutlich reduziert. Diese Suppression korrelierte signifikant mit einer Abnahme zytotoxischer CD8-T-Zellen (p = 0,006) sowie mit einer verminderten Expression der Chemokine CXCL9 und CXCL10.
In Mausmodellen führte eine 9p21.3-Deletion zu einer verminderten Zahl CXCL9/10-positiver dendritischer Zellen, Makrophagen und neutrophiler Granulozyten. Subclustering-Analysen zeigten zudem klare Unterschiede: In IFN-intakten Modellen (ΔS) waren M1-Makrophagen und konventionelle Typ-1-dendritische Zellen (cDC1) besonders ausgeprägt, während sie bei IFN-Defizienz (ΔL) deutlich seltener vorkamen.
Typ-I-Interferon-Genverluste als übergeordneter Resistenzmechanismus
Die neuen Ergebnisse betreffen die gesamte Gruppe der Typ-I-Interferone (IFN-I), die in der Krebsimmunologie bislang weniger beachtet wurden als IFNG. Alle 17 Gene, die humanes IFN-I kodieren, liegen auf Chromosom 9p in den Regionen 9p21.3 und 9p21.2. Ihre Deletion stellt einen weit verbreiteten Mechanismus der Immunflucht dar, vergleichbar mit HLA-Cluster-Verlusten auf 6p21.
„Wir fanden heraus, dass IFN-I-Defizienz zu einem immunologisch verödeten Zustand beiträgt, der es Immunzellen erschwert, Tumore zu infiltrieren und bestimmte Chemokine zu produzieren – vor allem CXCL9/10“, erklärte Teresa Davoli, Associate Professorin für Biochemie und Molekulare Pharmakologie, NYU Grossman School of Medicine.
Die Analysen belegten eine direkte Korrelation zwischen dem IFN-I-Status der Tumoren und der Zahl sowie Expression CXCL9/10-positiver Immunzellen. Besonders Interferon ε wurde als dominantes, zellintrinsisches IFN-I identifiziert, das den direkten Zusammenhang zwischen 9p-Verlust, Verlust von Effektor-T-Zellen und Suppression von IFN-γ-abhängigen Signalwegen herstellt.
Kein Zufall: Häufigkeit tiefer Deletionen
Neben der funktionellen Relevanz untersuchte die Studie auch die Häufigkeit dieser genetischen Veränderungen. Normalerweise verlieren Tumorzellen nur selten beide Kopien eines Chromosoms. Bei 9p wurde jedoch besonders häufig ein homozygoter Verlust beobachtet.
Daten des Pan-Cancer Analysis of Whole-Genomes-Projekts belegten, dass 9p der am häufigsten homozygot deletierte Chromosomenarm ist. „Bemerkenswerterweise war 9p einer von nur zwei Armen – der andere war 12q – bei denen die mediane Länge homozygoter Deletionen die heterozygoter Verluste übertraf“, so Azhar Khandekar, Doktorand im gemeinsamen Programm der University of California San Diego und des National Cancer Institute (NCI). Beide Regionen beherbergen Interferon-Gene: 9p für IFN-I und 12q für IFN-II.
Entwicklung einer dendritischen Zellvakzine
Zusammengenommen könnten diese Erkenntnisse erhebliche Relevanz für die personalisierte Krebstherapie haben, insbesondere durch den Einsatz von Krebsimpfungen. Diese ähneln der ICT insofern, als beide das Immunsystem adressieren, unterscheiden sich jedoch durch ihre spezifische Zielrichtung auf Tumorantigene oder -wege, während ICT-Behandlungen allgemein die Immunbremse lösen.
Die Ergebnisse dieser Arbeiten führten zur Entwicklung eines Impfstoffs auf Basis gentechnisch veränderter dendritischer Zellen (DC-Vakzine). Ziel ist es, die durch den 9p-Verlust bedingte CXCL9/10-Defizienz zu umgehen und eine wirksame Anti-Tumor-Immunantwort in 9p-defizienten Tumoren auszulösen. Erste präklinische Untersuchungen in Mausmodellen verliefen bereits erfolgreich.
„Weitere Forschung ist notwendig, um das klinische Potenzial dieser DC-Vakzine bei 9p-Verlust-Tumoren zu klären“, sagte Professor Steven M. Dubinett, Co-Autor der Studie und seit vielen Jahren in der translationalen Lungenkrebsforschung und Immunonkologie aktiv. „Dies ist ein großer Schritt nach vorn für die personalisierte Immuntherapie bei Krebs,“ ergänzte Lippman.
