Mesotheliome sind durch Asbest ausgelöste Weichteiltumoren. Ihre Prognose ist sehr schlecht. Eine ursächliche Therapie existiert nicht.
Mesotheliom: Übersicht
Das Mesotheliom ist ein, wie der Name schon sagt, vom Mesothel ausgehender diffuser Weichteilgewebe-Tumor. Es ist in den meisten Fällen maligne. Die Haupt-Lokalisationen sind das Peritonealmesotheliom, das Pleuramesotheliom und das Perikardmesotheliom. Von diesen Lokalisationen ist das Pleuramesotheliom das häufigste. Ausgelöst wird es durch eingeatmete Asbestfasern und zählt dadurch zu den Berufskrankheiten.
Das Auftreten des Mesothelioms ist eng an die Nutzung von Asbest als Ursache gekoppelt. Spätestens seit 1990 ist Asbest als Nutzstoff verboten. Aufgrund der langen Latenzzeit werden jedoch immer noch jährlich Fälle diagnostiziert. In Deutschland erkrankten 2016 deshalb insgesamt 280 Frauen und 1.060 Männer neu an einem Mesotheliom. Die Inzidenz lag somit bei 0,3 pro 100.000 Einwohnern für Frauen und 1,5 pro 100.000 Einwohnern für Männer. Die relative 5-Jahres-Überlebensrate lag für Frauen bei 13% und für Männer bei 8%. Die relative 10-Jahres-Überlebensrate betrug für beide Geschlechter 5%. Die deutlich höhere Inzidenz bei Männern im Vergleich zu Frauen ist vermutlich ein Resultat der Arbeitsverteilung. Männer waren im letzten Jahrhundert deutlich häufiger beruflich Asbest ausgesetzt und hatten damit ein höheres Risiko, Asbestfasern einzuatmen. Kamen sie mit ihrer Arbeitskleidung nach Hause und wurde diese von der im gleichen Haushalt lebenden Ehefrau gereinigt, so hatte auch die Ehefrau eine Asbestexposition und ein erhöhtes Risiko, an einem Mesotheliom zu erkranken.
Zwar gibt es für Deutschland verlässliche Zahlen zum Mesotheliom. Weltweit jedoch ist die Datenlage zur Inzidenz des Mesothelioms sehr ungenau. Das wird zurückgeführt auf schlechte und fehlende Datenerhebungenoder auch mangelnde Diagnostik. Gerade in Ländern mit schlechterem Zugang zum Gesundheitswesen dürften die korrekten Diagnosen vom Mesotheliom geringer ausfallen als es die eigentliche Inzidenzwäre, da diese Krebsart nicht so einfach zu diagnostizieren ist, wenn nicht gerade Asbestfasern im Biopsat gefunden werden.
Erfreulich aber dürfte sein, dass die Inzidenz vom Mesotheliom in den nächsten Jahren weltweit vermutlich sinken wird. Das ist darauf zurückzuführen, dass Asbest spätestens seit 1990 in den meisten Ländern aufgrund seiner krebserregenden Eigenschaften verboten wurde. Die Latenzzeit zwischen Asbestexposition und Ausbruch der Erkrankung liegt bei etwa 40 Jahren, schwankt jedoch zwischen 15 und 67 Jahren. Die Effekte der Verbote sollten deshalb, laut Prognosen, etwa ab dem Jahr 2020 langsam sichtbar werden, da zum Zeitpunkt des Verbots die Asbestnutzung bereits deutlich vermindert war.
Ausgelöst wird das Mesotheliom in den meisten Fällen durch eine Asbestexposition. Es gibt aber auch vereinzelt Mesotheliome in Bevölkerungen, die keinem Asbest ausgesetzt sind. Diese Fälle sind jedoch Ausnahmen und könnten unter Umständen auch auf natürlich vorkommendes Asbest zurückzuführen sein.
Asbest selber ist ein anorganischer Faserstoff. Es existieren fünf verschiedene Faserarten, die sich jeweils leicht durch ihre unterschiedlichen Zusammensetzungen unterscheiden: Chrysotil (Weißasbest), Krokydolith (Blau¬asbest), Amosit (Braunasbest), Antophyllit und Tremolit. Krokydolith gilt laut einiger Quellen als 10-mal so gefährlich wie Amosid und Amosid ist wiederum 10-mal gefährlicher als Chrysotil. Zwischen der Asbestexposition und dem Auftreten von Mesotheliomen besteht eine Dose-Response Relation. Je höher die Exposition ist, um so wahrscheinlicher wird die Person im Laufe ihres Lebens an einem Mesotheliom erkranken. Es lässt sich jedoch nicht sagen, ab welcher Asbestmenge überhaupt ein Mesotheliom entstehtund welche Mengen möglicherweise risikofrei oder risikoarm für den Menschen sein könnten. Nach Meinung einiger Experten ist jegliche Exposition bereits kanzerogen und führt unweigerlich zu einem Mesotheliom, sollte auch nur eine einzige Faser eingeatmet worden sein. Unumstritten ist jedoch die hohe Kanzerogenität der Asbestfasern.
Asbest könnte aber nicht die einzige Substanz sein, die Mesotheliome auslöst. Auch andere Fasern könnten möglicherweise ursächlich für die Erkrankung sein. Unter Verdacht stehen derzeit Erionit, Fluoro-Edenit und Balangeroit, bei denen zum Teil vielleicht nicht die Faser selber kanzerogen ist sondern die Verunreinigung mit anderen Fasern.
Auch eine genetische Prädisposition wird als mögliche Ursache für Mesotheliome gehandelt - in einigen Familien konnte die Erkrankung gehäuft beobachtet werden. In diesen Familien lag eine Mutation in dem BRCA1-assoziierten Protein (BAP)-1 Gen vor. Ein weiterer Risikofaktor für ein Mesotheliom ist ionisierende Strahlung.
Wie genau Asbest ein Mesotheliom auslösen kann, ist bisher nicht vollständig geklärt. Besonders die lange Latenzzeit zwischen Asbestexposition und Krankheitsausbruch erschwert die Erforschung. Eine mögliche Erklärung ist, dass Asbestfasern ihren zytotoxischen Effekt besonders auf die Mesothelzellen ausüben. In vitro reichten bereits kleine Mengen an beispielsweise Krokydolithfasern, um alle Mesothelzellen in der Zellkultur innerhalb von einer Woche in den Zelltod zu treiben.
Damit ein Mesotheliom entstehen kann, dürfen die Zellen - so die Theorie - jedoch nicht absterben, sondern müssen entarten. Hier kommen vermutlich, so eine weitere Theorie, der Tumornekrosefaktor alpha (TNF-alpha) und das Signalmolekül NF-kappaB ins Spiel. Sie scheinen mitverantwortlich dafür zu sein, dass es zu einer Entzündungsreaktion in der Umgebung der Asbestfasern kommt. Viele mononukleäre Phagozyten werden von dieser Entzündungsreaktion angezogen. Vor Ort differenzieren sie zu Makrophagen, nehmen die Asbestfasern auf und geben TNF-alpha ab. Die Mesothelzellen produzieren gleichzeitig in Folge der Asbestexposition den Rezeptor TNF-R1, was zusätzlich stimulierend auf die TNF-alpha Ausschüttung wirkt. TNF-alpha bindet wiederum an die dazu gehörigen Rezeptoren und aktiviert so den NF-kappaB Signalweg. Dadurch überleben einige der Mesothelzellen. Normalerweise müssten sie aufgrund der Asbestexposition absterben. Geschieht dies jedoch nicht, läuft ein gefährlicher Kreislauf weiter: Ausgelöst durch das Asbest und unter Zuhilfenahme von mit Eisen katalysierten freien Radikalen entstehen in diesen Zellen DNA-Strangbrüche. Gleichzeitig sorgen die Asbestfasern dafür, dass reaktive Sauerstoffspezies und reaktive Stickstoffspezies freigesetzt werden. Auf diesem Weg entsteht zusätzlich weitere Genotoxizität. Normalerweise würden diese Zellen nun in den programmierten Zelltod eintreten, da sie aufgrund ihrer DNA-Schäden für den Körper nicht mehr tragbar wären. Zu groß ist das Risiko, dass sie entarten und als Tumorzellen eine Krebsentstehung fördern. Da aber der NF-kappaB Signalweg durch die Asbestreaktion aktiviert wurde, passiert dies nicht und die Zellen teilen sich statt in den programmierten Zelltod einzutreten. Sind irgendwann genug geschädigte Zellen vorhanden, entsteht ein Mesotheliom.
Neben TNF-alpha werden auch noch weitere Wachstumsfaktoren und Zytokine verdächtigt, als Antwort auf die Asbestexposition ausgeschüttet zu werden. Dazu zählen der Transformationswachstumsfaktor beta (TGF-beta), der Platelet-derived Growth Factor (PDGF), der Insulin-like Growth Factor (IGF), die Interleukine IL-6 und IL-8 sowie der Vascular Endothelial Growth Factor (VEGF) und der Hepatocyte Growth Factor (HGF).
Zu Beginn ist das Mesotheliom häufig symptomarm bis asymptomatisch. Im Verlauf treten vermehrt lokalisationsspezifische Symptome auf.
Die häufigste Mesotheliomart ist das Pleuramesotheliom. Diese Patienten werden meist beim Arzt vorstellig, weil sie unter anhaltendem Husten und Auswurf leiden und schlecht Luft bekommen bis hin zur Atemnot. Auch Schmerzen beim Atmen oder Bluthusten (Hämoptysen) können auftreten. B-Symptomatik mit Nachtschweiß, Fieber und unerklärlichem Gewichtsverlust von mehr als 10% innerhalb der letzten sechs Monate werden ebenfalls berichtet. Diese spezifischen und unspezifischen Symptome begleitend leiden die Patienten gehäuft unter Abgeschlagenheit, Müdigkeit und Erschöpfung. Typisch ist auch ein einseitiger, häufig blutiger Pleuraerguss. Je nach Lokalisation kann es zu einem Horner-Syndrom mit Miosis, Ptosis und Enophthalmus kommen, oder zu Brustwandschmerzen, diffusen thorakalen Druckschmerzen, einem Aszites oder einer oberen Einflussstauung sowie Rekurrensparese.
Beim sehr selten auftretenden Peritonealmesotheliom treten für diese Region spezifische Symptome auf. Dazu gehören:
Ebenfalls sehr selten ist das Perikardmesotheliom. Es geht mit kardialen Symptomen einher. Diese können beispielsweise sein:
Ist die Krankheit sehr weit vorgeschritten, können bei allen drei Formen des Mesothelioms zusätzlich noch weitere Symptome hinzukommen wie:
Neben den oben beschriebenen Symptomen und einer positiven Asbestexposition in der Anamnese ist die körperliche Untersuchung bereits ein erstes Indiz für ein Mesotheliom. Da nicht jeder Patient sich bewusst ist, dass er, oder ob überhaupt, in seinem (Berufs-)Leben Asbest ausgesetzt war, sollte in der Anamnese auch nach dem Beruf und dem beruflichen Werdegang gefragt werden. Aufgrund der langen Latenzzeit kann die Exposition lange zurückliegen. Sie kann nicht nur durch den eigenen Beruf entstanden sein, sondern auch beispielsweise durch mitgebrachte Asbestfasern auf der Kleidung im Haushalt.
In der körperlichen Untersuchung imponiert in vielen Fällen als Erstsymptom der exsudative Pleuraerguss. Dabei sammelt sich Flüssigkeit im Pleuraspalt an. Bemerkbar macht sich das in der Auskultation durch ein gedämpftes Atemgeräusch, in der Perkussion durch einen hyposonoren Klopfschall und in der Palpitation durch einen verminderten Stimmfremitus. Bei einem Herzbeutelerguss, in der Fachterminologie Peridkarderguss, oder einer Aszites, auch Bauchwassersucht oder Wasserbauch genannt, sind die Symptome diesen Krankheitsbildern entsprechend und ebenfalls der klinische Befund in der körperlichen Untersuchung. Viele Patienten geben Schmerzen bei der Atmung an und die Lungengrenzen sind in der Perkussion nur bedingt verschieblich. Deshalb sollten bei Verdacht mindestens das Herz, die Lungen und das Abdomen vollständig untersucht werden. Es empfiehlt sich hierbei gemäß der Heidelberger Standarduntersuchung oder einer ähnlichen strukturierten Handlungsanweisung zur Durchführung körperlicher Untersuchungen vorzugehen, um alle Organe abzudecken.
An die körperliche Untersuchung angeschlossen wird eine angemessene Bildgebung. Dafür bieten sich beispielsweise Röntgenaufnahmen des Thorax in zwei Ebenen an. Wird ein Röntgenbild angefertigt, fallen ein meist einseitiger Pleuraerguss oder eine Pleuraverdickung auf. Als Goldstandard in der Mesotheliombildgebung gilt jedoch nicht das Röntgenbild, sondern die Computertomographie (CT) mit Kontrastmittel. Sie liefert genauere Daten und ist, was die Diagnosestellung angeht, dem Röntgenbild überlegen. In der Computertomographie können diffuse oder noduläre Pleuraverdickungen detektiert werden. Noch präzisere Bilder liefert ein Mehrzeilen-Spiral-CT-Gerät, kurz MSCT, das hilft zu beurteilen, wie weit der Tumor bereits in die Thoraxwand, das Zwerchfell, das Bauchfell oder das Mediastinum vorgedrungen ist.
Eine PET-CT kann alternativ zur Computertomographie eingesetzt werden, um Pleuraläsionen besser zu erkennen. Sie zählt jedoch nicht zur Routinediagnostik bei Verdacht auf ein Mesotheliom. Die Magnetresonanztomographie (MRT) als weitere Bildgebung gilt als möglicherweise hilfreich in der Diagnostik. Ihre Überlegenheit der CT gegenüber ist jedoch bisher nicht bestätigt.
Neben der diagnostischen Komponente ist die Bildgebung auch relevant, um den entscheidenden Schritt in der Diagnostik durchführen zu können: die Biopsie. Erst sie bringt die endgültige Diagnosesicherung eines Mesothelioms. Ohne vorherige Bildgebung können die zu biopsierenden Areale nicht genau bestimmt werden. Um einen Blindflug zu vermeiden, wird die Biopsie meist mit Bildgebung durchgeführt.
Die Biopsie gilt als der Goldstandard in der Mesotheliomdiagnostik. Sie wird in der Regel unter lokaler Betäubung durchgeführt. Verschiedene Arten der Biospie sind möglich. In Deutschland ist die thorakoskopische Biopsie in der diagnostischen Literatur die häufigste. Sie hat ein 20%iges Risiko, sogenannte Impfmetastasen zu verursachen. Das sind Metastasen, die im Stichkanal von der Biopsie entstehen, weil bei der Entnahme einzelne Tumorzellen in diesen Kanal hineingezogen wurden und dort zu Metastasen auswachsen. Deshalb wird empfohlen, den Stichkanal nach der Biopsie zu bestrahlen. Trotzdem erreicht sie besonders hohe Sensitivitäts- und Spezifitätswerte in der Diagnostik und kann aussagekräftigeres Material sichern als die meisten anderen Verfahren.
Die thorakoskopische Biopsie kann beispielsweise mittels videogestützter Thorakoskopie, (video-assisted thoracosopic surgery [VATS]) durchgeführt werden. Der Vorteil dieser Methode ist, dass im gleichen Zuge auch mögliche Symptome gelindert oder behoben werden können, indem eine Pleurodese gemacht werden kann. Eine perkutane Nadelbiopsie oder eine radiologisch-gesteuerte perkutane Pleurabiopsie gibt deutlich schlechtere Ergebnisse. Selbst bei bildgesteuerter Durchführung werden hier deutlich weniger Mesotheliome korrekt diagnostiziert.
Die Biopsieprobe wird anschließend sowohl histologisch/mikroskopisch untersucht als auch immunhistochemisch. Dies ist wichtig, um das Mesotheliom beispielsweise vom Adenokarzinom zu unterscheiden. Ersteres ist häufig positiv für Mesothelin, Calretinin, Zytokeratin 5/6 und Vimentin.
Klassifiziert wird das Mesotheliom nach der WHO-Klassifikation und der Mesotheliom-Interessengruppe. Unterteilt wird anhand des führenden histologischen Tumortyps in diffuse maligne Mesotheliome und lokalisierte maligne Mesotheliome mit den jeweiligen Untertypen: Beim diffusen malignen Mesotheliom sind es das epitheloide, das sarkomatoide, das desmoplastische und das biphasische, beim lokalisierten malignen Mesotheliom das epitheloide, das sarkomatoide, das biphasische, das gut differenzierte papilläre Mesotheliom und die adenomatoiden Tumoren. Die Klassifikation ist allerdings meist nicht ausreichend, da sie die Fälle nicht mit einbezieht, bei denen eine Diagnose nicht klar gestellt werden kann.
Vom Europäischen Mesotheliompanel (Commission of the European Communities, C.E.C.) wird deshalb empfohlen, das Mesotheliom ergänzend wie folgt einzuordnen:
Im Staging wird die TNM-Klassifikation mit T für Tumor, N für die Lymphknotenbeteiligung und M für Fernmetastasen verwendet. Dadurch ergeben sich die Stadien I bis IV mit den jeweiligen Unterteilungen.
Für ein Ausbreitungsstaging ist die Bildgebung besonders wichtig. Nur so können vor allem Fernmetastasen erkannt werden. Hierfür kann zusätzlich eine Abdominalsonographie, eine Knochenszintigraphie oder ein MRT vom Neurokranium angefertigt werden. Letzteres eignet sich vor allem, um über die Blutbahnen gestreute Fernabsiedelungen des Mesothelioms zu finden - eine MRT vom Neurokranium ist hierfür besonders sensibel.
Die Prognose des Mesothelioms ist meist sehr schlecht. Häufig wird es erst erkannt, wenn es bereits zu Komplikationen gekommen und eine Therapie nur noch bedingt möglich ist. Es kann entweder chirurgisch, strahlentherapeutisch, chemotherapeutisch oder via Immuntherapie interveniert werden. Keine der Therapien hat jedoch bisher einen Durchbruch in der Therapie des Mesothelioms erreicht. Das mittlere Überleben liegt weiterhin bei etwa einem Jahr nach Erstdiagnose.
Behandelt werden sollten Patienten mit einem Mesotheliom in spezialisierten Zentren, inklusive palliativer und schmerztherapeutischer Ansätze. Es können Einzeltherapien angeboten werden oder Multimodaltherapien. Die Wahl der Therapie hängt jeweils vom Patienten und den individuellen Risikofaktoren ab. Bisher ist keine kurative Therapie etabliert.
Schon während einer diagnostischen VATS kann eine Pleurodese durchgeführt werden, um symptomatische Pleuraergüsse zu reduzieren und Schmerzen für die Patienten zu lindern. Mittels Talkumpleurodese können auch wieder auftretende Pleuraergüsse zu diesem Zeitpunkt bereits behandelt werden. Die VATS gilt als Therapie der ersten Wahl, um Symptome zu lindern. Das Überleben verlängert sie, wie die anderen chirurgischen Therapien auch, jedoch nicht.
Eine chirurgische R0-Resektion eines Mesothelioms ist in der Regel nicht möglich. Es kann versucht werden, den Tumor makroskopisch betrachtet chirurgisch vollständig zu entfernen. Eine mögliche Option ist hier eine Pleurektomie oder Dekortikation. Bei dieser Methode werden die Pleura parietalis und die Pleura viszeralis in einem Stück entfernt. Profitiert ein Patient nicht von einer Pleurodese, kann die Pleurektomie Mittel der Wahl sein, wiederkehrende Pleuraergüsse zu unterbinden. Der Patient sollte aber im Vorfeld darüber aufgeklärt werden, dass durch die Pleurektomie eine „gefesselte Lunge“ entstehen wird und diese in ihrer Funktion eingeschränkt sein wird. Ob dies sich mit der vom Patienten gewünschten Lebensqualität vereinbaren lässt, muss im Gespräch mit dem Patienten selber erörtert werden. Auf das Langzeitüberleben hat die Pleurektomie bisher keinen signifikanten Effekt.
Eine andere chirurgische Interventionsmöglichkeit wäre die extrapleurale Pleuropneumektomie. Hier werden die Pleura, die Lunge sowie Perikard und Zwerchfellteile entfernt. Da diese Operation mit einer hohen Morbiditätsrate einhergeht und auch häufiger tödlich verläuft als die Pleurektomie, sollte sie nur an sehr erfahrenen und hoch spezialisierten Zentren durchgeführt werden. Auf das Gesamtüberleben hat auch diese Therapie keinen Einfluss.
Auch die Chemotherapie zeigt bisher nur sehr eingeschränkte Erfolge. Dennoch wird sie als (adjuvante) Erstlinientherapie empfohlen. Verwendet werden beispielsweise Cisplatin und Pemetrexed plus Folsäure und Vitamin B12 als Supplemente. Fitte Patienten sollten sie möglichst frühzeitig erhalten. Im Idealfall wird sie verabreicht, bevor funktionelle klinische Einschränkungen auftreten. Ob Patienten fit genug sind für eine Chemotherapie, kann beispielsweise mittels Karnofsky-Index ermittelt werden. Er sollte über 60% liegen, damit eine Chemotherapie in Erwägung gezogen wird. Ist der Patient zu unfit für eine Chemotherapie, kann eine symptomlindernde Strahlentherapie erwägt werden.
Derzeit wird auch zur Radiotherapie beim Mesotheliom geforscht. Gerade bei Schmerzen durch infiltrative Tumoren kann sie zur Schmerzlinderung eingesetzt werden. Der Gesamttumor kann dabei nicht bestrahlt werden, da die Schäden an Herz und Lunge durch die Bestrahlung zu groß wären. Die Stichkanäle, etc. eignen sich aber für eine Radiotherapie.
In Studien hat eine Kombinationstherapie aus Chemotherapie und Bevacizumab als Erstlinientherapie gute Erfolge gezeigt. Die progressionsfreie Zeit konnte um zwei Monate verlängert werden und auch das Gesamtüberleben konnte etwas gesteigert werden. In Europa und den USA ist der Antikörper jedoch noch nicht für die flächendeckende Nutzung beim Mesotheliom zugelassen. Trotzdem wird eine Kombinationstherapie für fitte Patienten empfohlen, nicht jedoch für solche mit kompletter makroskopischer Resektion, da hier die Studienlage nicht ausreichend ist.
Um den Stand der Erkrankung zu messen, werden alle drei bis sechs Monate Nachsorgen durchgeführt. Im Rahmen dieses Monitorings werden Kontroll-CTs von Thorax und Abdomen durchgeführt. Das Gesamtmonitoring richtet sich aber nach der Symptomlast und der Krankheitsprogression. Geht es den Patienten schlechter, können die Monitoringintervalle verkürzt werden.
Die Prognose eines Mesothelioms ist meist schlecht. Häufig ist eine kurative Therapie nicht mehr möglich, wenn die Krankheit diagnostiziert wird. Die mittlere Überlebenszeit liegt bei ca. einem Jahr. Lediglich etwa 12% der Patienten mit negativen Prognosefaktoren lebt länger als das erste Jahr.
Beeinflusst wird die Prognose von Faktoren wie Alter, Geschlecht, Tumorsubtyp und Tumorstadium. Epitheloide Tumorsubtypen haben eine günstigere Prognose.
Die beste Prävention eines Mesothelioms besteht darin, Asbest zu meiden. Im Rahmen des Arbeitsschutzes dürfen Asbestentfernungen und -entsorgungen nur unter ausreichend hohen Schutzmaßnahmen durchgeführt werden.
Hatten Personen Kontakt zu Asbest, sollten sie auch daran denken, dass Fasern in der Kleidung hängen können. Dadurch sind nicht nur sie selbst gefährdet, sondern auch ihre Kollegen und Haushaltsangehörigen, wenn die Wäsche zu Hause ausgezogen und gereinigt wird. Auch hier lässt sich Vorsorge betreiben.
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