Harnblasenkarzinom

Definition

Ein Harnblasenkarzinom ist eine maligne Neubildung der Harnblase. Urothelkarzinome der Harnblase sind in der Regel multifokal. Die meist verwendete Einteilung des Harnblasenkarzinoms erfolgt anhand des T-Stadiums in nicht-muskelinvasives Harnblasenkarzinom (pTis, pTa, pT1) und muskelinvasives Harnblasenkarzinom (> pT2). Das nicht invasive Harnblasenkarzinom wird anhand der Risikoklassifizierung der European Organisation for Research and Treatment of Cancer, auch EORTC Risikoklassifizierung genannt,  in drei Risikogruppen low risk, intermediate risk und high risk weiter unterteilt. Sie unterscheiden sich anhand ihres Rezidiv- und Progressionsrisikos. Das invasive Harnblasenkarzinom wird in einen plumpen und einen netzig infiltrativen Wachstumstyp eingeteilt. Ferner erfolgt die Einteilung entsprechend des Grading Grades in die Stufen 1-3.

Histologisch werden die Urothelkarzinome (95%) von den Plattenepithelkarzinomen (2%), Adenokarzinomen (1%) und anderen Entitäten (z.B. Urachuskarzinom, kleinzelliges Karzinom) unterschieden. Plattenepithelkarzinome treten typischerweise in Regionen mit Bilharziose auf.

Epidemiologie

Das Harnblasenkarzinom (ausgenommen Carcinoma in situ und T1a Stadien Karzinome) zeigt eine alters- und geschlechtsabhängige Inzidenzrate von ca. 100.000/Jahr. Männer sind von der Erkrankung häufiger als Frauen betroffen. So ist das Harnblasenkarzinom der viert häufigste Tumor beim Mann bzw. der 14. häufigste Tumor bei der Frau in Deutschland.

Die Inzidenz des Harnblasenkarzinoms unterscheidet sich regional. So tritt es beispielsweise in Nordamerika und Europa häufiger auf als in Asien.

Die Harnblasenkarzinominzidenz steigt mit zunehmendem Lebensalter. So werden mehr als 70% der Karzinome erst nach dem 65. Lebensjahr diagnostiziert.

Ursachen

Es ist bekannt, dass das hereditäre nicht-polypöse kolorektale Karzinom (HNPCC) mit einem erhöhten Risiko für Karzinome im oberen Harntrakt vergesellschaftet ist.

Zudem sind verschiedene Karzinogene bekannt, die ein Harnblasenkarzinom auslösen können. Beispiele hierfür sind bestimmte Medikamente: Cyclophosphamid, Chlornaphazin, Phenazetin und Aristolochiasäure. Auch beruflich genutzte aromatische Amine sind als Karzinogene identifiziert worden.

Aromatische Amine der Kategorie 1 und mit Einschränkungen der Kategorie 2 sowie Azofarbstoffe, aus denen im Rahmen von Stoffwechselvorgängen aromatische Amine freigesetzt werden, sind hinsichtlich ihrer Karzinogenität in der Berufskrankheit BK 1301 zusammengefasst. Die Latenzzeiten für beruflich bedingte Harnblasenkarzinome sind sehr lang. Im Mittelwert dauert es 37,9 Jahre bis ein Harnblasenkarzinom entsteht.

Einen weiteren Risikofaktor für das Harnblasenkarzinom stellt das Rauchen dar. Das Risiko steigt mit der Dauer des Rauchens sowie der Anzahl der konsumierten Zigaretten. Ferner können auch chronische Entzündungen der Harnblase zu einer Risikoerhöhung der Karzinomentstehung führen. Insbesondere ist hier die Bilharziose zu nennen. Für einen möglichen Einfluss von Ernährungsfaktoren konnte gezeigt werden, dass insbesondere eine fettreiche Ernährung mit wenig Obst eine Harnblasenkarzinomentstehung begünstigen kann.

Zudem ist bekannt, dass eine Strahlentherapie im kleinen Becken nach mehreren Jahren Latenzzeit zu einer Harnblasenkarzinomentstehung führen kann.

Pathogenese

Die Pathogenese des Harnblasenkarzinoms ist komplex. Grundsätzlich unterscheidet man zwischen den papillären Tumoren, die eher ein geringes malignes Potential aufweisen und den invasiven Tumoren. Im Rahmen der papillären Tumorentstehung kommt es zu genetischen Alterationen. Meist sind das FGFR3 und HRAS Gen betroffen. Hierdurch wird der RAS/MEK/ERK Signalweg aktiviert.
Invasive Urothelkarzinome entstehen aus schweren Dysplasien und Carcinoma in situ. Meist liegen hier inaktivierende Mutationen der Tumorsuppressorgene wie beispielsweise p53, RB1 oder PTEN vor.

Symptome

Symptome, die auf das Vorliegen eines Harnblasenkarzinoms hindeuten können, sind:

• Mikrohämaturie
• schmerzlose Makrohämaturie
• positive Urinzytologie
• unspezifische irritative Symptome wie Harndrang, Dysurie oder Pollakisurie

Das Leitsymptom für das Harnblasenkarzinom ist die Makrohämaturie. Diese weisen je nach Publikation zwischen 68-97,5% der Patienten auf. Eine Mikrohämaturie zeigen ca. 10-15% der Harnblasenkarzinompatienten. Insbesondere Patienten mit einem Carcinoma in situ haben häufig eine Mikrohämaturie. Reizsymptome werden bei ca. 20 - 25% der Harnblasenkarzinompatienten manifest. Die Ursache für diese Beschwerden ist zumeist eine begleitende Harnwegsinfektion. Ein fortgeschrittenes Tumorstadium geht eher mit Flankenschmerzen, Knochenschmerzen und Gewichtsverlust bzw. Nachtschweiß einher.

Diagnostik

Die Diagnostik beginnt mit der Anamnese der Patienten.

Früherkennung Screening

Eine allgemeine Früherkennungsdiagnostik/Screening zur Erkennung eines Harnblasenkarzinoms wird in der Leitlinie nicht empfohlen. Bei Hochrisikogruppen (z.B Raucher, berufsbedingte Risikogruppen) kann jedoch eine Urinuntersuchung auf eine Mikrohämaturie erfolgen, um ein Harnblasenkarzinom früher erkennen zu können. Bei einer wiederholten asymptomatischen Mikrohämaturie ohne benigne Ursache empfiehlt die Leitlinie eine urologische Abklärung des Patienten.

Mikrohämaturie

Bei einer wiederholten asymptomatischen Mikrohämaturie ohne benigne Ursache empfiehlt die Leitlinie eine mikroskopische Untersuchung des Urinsedimentes. Hiermit kann die Erythrozytenmorphologie beurteilt werden. Die Urinzytologie sollte aus frischem Urin oder Morgenurin durchgeführt werden.

Primärdiagnostik

Beim Vorliegen eines klinischen Verdachtes auf ein Harnblasenkarzinom empfiehlt die Leitlinie die Durchführung einer Sonographie. Hier kann eine Harnstauungsniere oder im Idealfall ein direkter Tumornachweis stattfinden. Ferner sollte eine Weißlicht-Zystoskopie erfolgen. Diese stellt den Standard in der Diagnostik des Harnblasenkarzinoms dar. Sie kann sowohl flexibel als auch starr durchgeführt werden. Einen höheren Patientenkomfort und eine geringere Morbidität weist die flexible Zystoskopie auf.

Erhärtet sich im Rahmen der Zystoskopie der Verdacht auf das Vorliegen eines Harnblasenkarzinoms sollte eine histologische Sicherung erfolgen.
Bei negativer Zystoskopie empfiehlt die Leitlinie die Abklärung des oberen Harntraktes. Auch bei positiver Harnzytologie ohne Nachweis eines Carcinoma in situ sollte eine Abklärung der oberen Harnwege erfolgen.

Im Vergleich zur konventionellen Weißlicht-TUR-B kann die Tumor-Detektionsrate um ca. 20% bei der fluoreszenzassistierten TUR-B mit Hexylamimnolaevulinat gesteigert werden. Auch die Detektion von Carcinomata in situ kann bei dieser Methode um das 40%ige gesteigert werden. Von der Leitlinie wird diese Methode bei Patienten mit: multifokalen Tumoren, und/oder high-grade (undifferenziert bzw. anaplastisch) Tumoren in der Vorgeschichte und/oder Verdacht auf ein Carcinoma in situ (z.B. positive Urinzytologie) empfohlen.

Immunhistochemie

Die Leitlinie gibt an, dass bei untypischer Primärtumordifferenzierung eine immunhistochemische Untersuchung des Gewebes erfolgen kann. Hierfür sinnvoll verwendende Marker sind beispielsweise GATA3, p63, CK7, CK20, Uroplakin III, Chromogranin und weitere. Auch für die Abgrenzung einer Metastase eines anderen Primarius von einer aberranten Differenzierung eines urothelialen Tumors ist die Immunhistochemie einsetzbar. Eine weitere Einsatzmöglichkeit ist die Unterscheidung zwischen reaktiver Atypie des Urothels und neoplastischen Veränderungen (z.B. Carcinoma in situ oder Dysplasie). Ferner kann eine immunhistochemische Färbung hilfreich sein zum Nachweis von invasiven Einzelzellen, einer Angioinvasion oder von erfassten Muskelfasern im Biopsat (für Stagingzwecke).

Tumorstaging

Die allgemeine Klassifizierung des Harnblasenkarzinoms unterscheidet anhand des T-Stadiums ein nicht-muskelinvasives Harnblasenkarzinom (pTis,pTa,pT1) von einem muskelinvasiven Harnblasenkarzinom (>pT2).

Tumorstadien (Harnblasenkarzinom)

Den direkten Tumor betreffend

• pTa: Tumor auf die Harnblasenschleimhaut begrenzt
• pTIS: Tumor auf die Harnblasenschleimhaut begrenzt, jedoch hoch aggressiv
• pT1: Tumor durchbricht die Schleimhaut, ist aber noch nicht in den Blasenmuskel eingewachsen
• pT2: Tumor in den Harnblasenmuskel eingewachsen
• pT3: Tumor über den Harnblasenmuskel hinaus in das die Blase umgebende Fettgewebe eingewachsen, nicht aber in Nachbarorgane
• pT4: Tumor eingewachsen in Nachbarorgane (Beckenknochen, Scheide, Gebärmutter, Prostata)

In Bezug auf Lymphknotenmetastasen

• N1: eine Lymphknotenmetastase nicht größer als 2 cm
• N2: eine oder mehrere Lymphknotenmetastasen 2 bis 5 cm
• N3: eine oder mehrere Lymphknotenmetastasen größer 5 cm in größter Ausdehnung

In Bezug auf Fernmetastasen

• M0: keine Fernmetastasen
• M1: Fernmetastasen

Bildgebung nicht-muskelinvasives Harnblasenkarzinom

Beim nicht-muskelinvasiven Harnblasenkarzinom sollte routinemäßig eine Sonographie entsprechend der Leitlinien erfolgen. Befindet sich der Tumor im Bereich des Trigonums und/oder bei multiplen Tumoren und/oder bei high grade-Tumoren sollte eine Bildgebung (CT-Urographie) des oberen Harntraktes erfolgen. Als Alternative zur CT-Urographie kann eine Magnetresonanztomographie (MRT) mit Kontrastmittel/MR Urographie oder ein Ausscheidungsurogramm durchgeführt werden.

Bildgebung muskelinvasives Harnblasenkarzinom

Die Leitlinie empfiehlt beim Vorliegen eines muskelinvasiven Harnblasenkarzinoms die Durchführung einer Computertomographie (CT) des Abdomens (mit CT-Urographie), des Beckens und des Thorax mit Kontrastmittel. Statt der CT-Untersuchung des Beckens kann ein MRT durchgeführt werden.

Bei klinischer Symptomatik bzw. auffälligen diagnostischen Befunden sollte ein kraniales CT oder eine Knochenszintigraphie erfolgen.

Staging Lymphknoten-Status

Für die Bestimmung des N-Status empfiehlt die Leitlinie die Untersuchung von mindestens acht Lymphknoten. Die Größe des Lymphknotens sollte hierbei erfasst werden und ein mögliches kapselüberschreitendes Wachstum beschrieben werden. Für weiterführende Informationen wird auf die AWMF Leitlinie verwiesen.

Therapie

Operative Maßnahmen

Transurethrale fraktionierte Resektion (TUR)

Patienten mit einem nicht-muskelinvasiven Blasenkarzinom werden häufig einer TUR zugeführt. Kleinere Blasentumore sollten in toto entfernt werden. Bei einer fraktionierten Resektion von Blasentumoren sollte Detrusormuskulatur eingeschlossen werden. Folgende Befunde sollten im Rahmen der Operation eingeschätzt werden: Größe des Tumors, Lokalisation und Anzahl der Tumoren.

Die diagnostische Genauigkeit in Bezug auf Ausdehnung und Tumorcharakterisierung kann bei Patienten mit nicht-muskelinvasivem Blasenkarzinom und mittlerer oder hoher Risikokonstellation mit einer Nachresektion gesteigert werden. Dies betrifft insbesondere Patienten, bei denen die primäre TUR inkomplett war, die pT1 Tumore aufweisen, wenn in der initialen TUR kein Muskel nachweisbar war (außer pTa low grade) und bei allen high-grade Tumoren (Ausnahme primäres pTis).

Die Nachresektion sollte aus onkologischen Gesichtspunkten innerhalb von sechs Wochen nach der ersten Operation erfolgen.

Eine Zystektomie kann auch bei einem Hochrisiko nicht-muskelinvasivem Blasenkarzinom erfolgen. Hierbei ist zu beachten, dass die Patienten mit einem Hochrisiko nicht-muskelinvasivem Blasenkarzinom in bis zu 84% der Fälle Rezidive oder in bis zu 45% einen Progress innerhalb von fünf Jahren entwickeln. Für Patienten mit höchstem Risiko oder nach Versagen einer Instillationstherapie mit Bacille-Calmette Guerin (BCG) wird eine radikale Zystektomie empfohlen. Die radikale Zystektomie sollte entsprechend der Leitlinie auch Patienten mit einem muskelinvasiven Harnblasenkarzinom (> pT2) angeboten werden. Diese kann ggf. auch laparoskopisch erfolgen. Hierbei sollten sympathische und parasympathische Nervenfasern zum Erhalt der Sexualität und der Sphinkterfunktion geschont werden. Als Alternative zur radikalen Zystektomie bei muskelinvasivem Harnblasenkarzinom kann auch eine primär organerhaltende Therapie (transurethrale Resektion gefolgt von Radiochemotherapie) erfolgen. Die Patienten sollten sich hierfür im cT2-T4 cN0/Nx M0 Stadium befinden. Im Rahmen der radikalen Zystektomie kann eine pelvine Lymphadenektomie das progressionsfreieb zw. tumorspezifische Überleben und das Gesamtüberleben verbessern. Für eine suffiziente beidseitige pelvine Lymphadenektomie empfiehlt die Leitlinie die Entnahme und Beurteilung von mindestens 10-16 Lymphknoten.

Zystektomie in palliativer Situation

Sollten mit weniger invasiven Maßnahmen Symptome nicht ausreichend kontrolliert werden können (Blutungen, Fäkalurie, Harnaufstau, Schmerzen) kann eine Zystektomie auch bei Patienten mit einer palliativen Indikation (pT4b, und/oder metastasiertes Karzinom M1) erfolgen.

Harnableitung nach radikaler Zystektomie

Nach einer radikalen Zystektomie ist eine Form der Harnableitung notwendig. Es können verschiedene Arten der Harnableitung durchgeführt werden. Man unterscheidet hier zwischen den inkontinenten Harnableitungen wie beispielsweise Formen der Harnleiterhautfistel oder Ileum-bzw. Colon-Conduit und den kontinenten Formen der Harnableitung. Hierzu zählen beispielsweise katheterisierbare Pouchformen, orthotoper Harnblasenersatz (Neoblase) und die transrektale Harnableitung (Ureterosigmoideostomie).

Adjuvante Therapie

Postoperative Chemotherapie-Frühinstillation nach TUR-Blasenresektion

Eine adjuvante Chemotherapie-Frühinstillation empfiehlt die Leitlinie bei Patienten mit klinisch nicht-muskelinvasivem Blasentumor. Wichtige Kontraindikationen für diese Behandlungsmethode sind eine ausgeprägte Blutung und eine Blasenperforation. Patienten, die ein primäres unifokales bzw. low risk Urothelkarzinom der Harnblase aufweisen, zeigen den höchsten Benefit bei einer Chemotherapie-Frühinstillation.

Adjuvante intravesikale Instillationsbehandlung

Bei Patienten, die ein Urothelkarzinom der Harnblase im low-risk Stadium aufweisen, empfiehlt die Leitlinie nach TUR und Frühinstillation keine weiteren adjuvanten Chemotherapie-Instillationen.
Befinden sich die Patienten im intermediate-risk Stadium, sollte eine Chemotherapie-Instillation oder eine BCG-Instillation erfolgen. Bei Patienten im high-risk Stadium sollte, wenn keine Früh-Zystektomie indiziert ist, eine BCG-Instillationstherapie erfolgen. Stellt sich eine komplette Remission ein, empfiehlt die Leitlinie die Fortsetzung der Therapie für die Dauer von mindestens 1 bis höchstens 3 Jahren (Erhaltungstherapie). Bei diesen Patienten erscheint die BCD Instillation hinsichtlich der Senkung der Rezidivrate sinnvoller zu sein, als eine Chemotherapie. Auch bei Patienten mit alleinigem Carcinoma in situ wird eine BCG-Therapie empfohlen. Alternativ kann bei diesen Patienten auch eine radikale Zystektomie durchgeführt werden.

Neoadjuvante/adjuvante Chemotherapie und palliative Chemotherapie

Bei Patienten mit einem muskelinvasivem Harnblasenkarzinom konnte gezeigt werden, dass eine Chemotherapie in der primären Therapie das Überleben der Patienten verbessert. Daher empfiehlt die Leitlinie die Aufklärung über die Möglichkeiten einer neoadjuvanten bzw. adjuvanten Chemotherapie. Eine neoadjuvante Chemotherapie sollte drei bis vier Zyklen einer cisplatinhaltigen Kombinationschemotherapie enthalten. Die Leitlinie empfiehlt alle zwei Zyklen ein Re-staging mittels Bildgebung, um eine Progression ausschließen zu können.

Auch die drei bis vier Zyklen adjuvanter Kombinationschemotherapie sollten cisplatinbasiert sein. Patienten mit einem metastasierten Urothelkarzinom der Harnblase empfiehlt- sofern der Allgemeinzustand und die Komorbiditäten dies erlauben- die Leitlinie eine cisplatinhaltige Chemotherapie. Patienten, bei denen eine Cisplatintherapie nicht in Frage kommt, sollten mit Gemcitabin/Carboplatin therapiert werden.

Tumornachsorge

Tumornachsorge nicht-muskelinvasives Blasenkarzinom

Patienten mit einem nicht-muskelinvasiven Blasenkarzinom wird aufgrund der Rezidivneigung und des Progressionsrisikos der Erkrankung eine regelmäßige urologische Tumornachsorge empfohlen. Entsprechend der Wahrscheinlichkeit eines Rezidivs und der Progression werden die Patienten den Risikogruppen low-risk, intermediate-risk und high-risk zugeteilt.

In diese Einteilung fließen die Anzahl der Tumore, der Tumordurchmesser, die vorhergehende Rezidivfrequenz, das pT Stadium, ein begleitendes pTis und das Grading mit ein.

Weitere Risikofaktoren des nicht-muskelinvasiven Harnblasenkarzinoms sind die lymphovaskuläre Invasion und bestimmte histologische Varianten (plasmazytoider, plattenepithelialer Komponente etc.).

Die Nachsorge umfasst die Früherkennung von Tumorrezidiven, metabolische Veränderungen, das Erkennen von funktionellen Störungen und die Erfassung des psychoonkologisch-sozialen Status. Die Nachsorge beinhaltet je nach Risikogruppe (low risk, intermediate risk und high risk) folgende Untersuchungen in definierten Zeitintervallen: Labor und Blutgasanalyse, Urinkultur, Urinzytologie, Spülzytologie Urethra, Vitamin B12, Sonographie, CT Thorax/Abdomen inklusive Urographie, Stomakontrolle, Anamnese Kontinenz und Sexualfunktion und Anamnese psychoonkologischer Sozialstatus.

Nachsorge muskelinvasives Blasenkarzinom

Das passende Nachsorgeschema der Patienten mit einem muskelinvasiven Blasenkarzinom richtet sich nach der Ausdehnung des Primärtumors: lokal begrenzt (pT3 und/oder pN1) und der initialen Therapie: radikale Zystektomie und Harnableitung versus Radio-(Chemo-) Therapie der Harnblase. Die Inzidenz von Tumorrezidiven bei Patienten mit muskelinvasivem Harnblasenkarzinom steigt bei einem lokal fortgeschrittenen Tumorstadium (>pT3) und/oder Lymphknotenbefall (pN+). Die Nachsorge beinhaltet in definierten Intervallen folgende Diagnostik: Labor und Blutgasanalyse, Urinkultur, Urinzytologie, Spülzytologie Urethra, Vitamin B12, SonographieCT Thorax/Abdomen inklusive Urographie, Stomakontrolle, Anamnese Kontinenz und Sexualfunktion und Anamnese psychoonkologischer Sozialstatus. Für weiterführende Informationen wird auf die AWMF Leitlinie verwiesen.

Prognose

Allgemein konnte gezeigt werden, dass jüngere Patienten eine bessere Prognose im Vergleich zu den älteren Patienten haben. Je fortgeschrittener der Tumor ist, desto schlechter ist die Prognose. Tumore, die in einem frühen Stadium entdeckt werden (pTa, T1 oder Carcinoma in situ) haben daher eine bessere Prognose als fortgeschrittene Harnblasenkarzinome.
Patienten, die ein netziges Infiltrationsmuster aufweisen, zeigen eine schlechtere Prognose als Patienten mit einem plumpen Wachstumstyp.

Beispiele für weitere prognostische Faktoren für das Überleben für Harnblasenkarzinompatienten sind der ECOG Performance Status (> 1), das Vorhandensein von Lebermetastasen, der Hämoglobinwert (< 10g/dl) und die Zeit bis zum Tumorprogress nach Erstlinienchemotherapie. Eine steigende Anzahl der Risikofaktoren geht mit einer signifikanten Verschlechterung des Gesamtüberlebens einher. Die 5 Jahresüberlebensrate reicht von 80% (Stadium pT2) bis zu ca. 20% bei Lymphknotenbefall.

Prophylaxe

Zur Prävention eines Harnblasenkarzinoms wird die Vermeidung potentieller Karzinogene und die frühzeitige Behandlung chronischer Infektionen (z.B. Bilharziose) empfohlen. Für weiterführende Informationen wird auf die Leitlinien verwiesen.

Hinweise

Das Harnblasenkarzinom kann berufsbedingt sein (BK 1301).