Darauf weisen die primären Ergebnisse der akademisch initiierten TRIANGLE-Studie des europäischen MCL-Netzwerks hin, die Professor Dr. Martin Dreyling, Leiter des Zentrums für maligne Hämatologie am Comprehensive Cancer Center der LMU München anlässlich der 64. ASH-Jahrestagung in New Orleans vorstellte [1]. Bislang hatte Ibrutinib in der Zweitlinie eine Wirksamkeit im Rezidiv oder bei refraktärem Mantelzelllymphom (MCL) gezeigt. In der TRIANGLE-Studie wurde Ibrutinib in Induktion und Erhaltung in der Erstlinie integriert.
Dreiarmige MCL-Studie
An der Studie nahmen 870 Patienten mit MCL im Stadium II-IV teil, die für eine Hochdosis-Cytarabin-Therapie und eine ASZT infrage kamen. Sie waren im Median 57 Jahre alt, zu 76% männlich und zu 87% in einem Stadium IV der Erkrankung. Die Randomisierung erfolgte zu gleichen Teilen in drei Arme:
- Arm A (Standardtherapie, Kontrolle, n=288): Immunchemotherapie mit drei Zyklen R-CHOP/R-DHAP , autologe Stammzelltransplantation (ASZT) und Nachbeobachtung
- Arm A+I: (Experimenteller Arm I, n=292): 3 Zyklen R-CHOP+I/R-DHAP, ASZT, zwei Jahre Erhaltungstherapie mit Ibrutinib, Nachbeobachtung
- Arm I: (Experimenteller Arm II, n=290): 3 Zyklen R-CHOP+I/R-DHAP, zwei Jahre Erhaltungstherapie mit Ibrutinib und Nachbeobachtung
Rituximab wurde als Erhaltungstherapie je nach Leitlinienempfehlung in den teilnehmenden Ländern hinzugenommen (etwas mehr als 50% in allen drei Armen).
Analyse und Endpunkte
Alle drei Studienarme wurden in der geplanten Interimsanalyse paarweise miteinander verglichen. Primärer Endpunkt war das Überleben ohne Therapieversagen (engl. failure-free survival, FFS), das definiert war als höchstens stabile Erkrankung am Ende der Induktion und jeder Krankheitsprogress oder Todesfall.
Sekundäre Endpunkte waren Ansprechraten, progressionsfreies Überleben (engl. progression free survival, PFS), Gesamtüberleben (engl. overall survival, OS) und Sicherheit. Das FFS und das PFS unterscheide sich dabei nur wenig, betonte Dreyling.
Hohe Ansprechraten
Da die Induktionstherapie in den beiden experimentellen Armen mit Ibrutinib identisch war, wurden die Ergebnisse zum Ansprechen auf die Induktion für diese beiden Arme gepoolt. Komplett oder partiell hatten mit Ibrutinib mehr Patienten angesprochen als im Arm A (98% vs. 94%; p). Die Rate des Komplettansprechens (engl. complete response, CR) unterschied sich ebenfalls: Sie lag in den beiden Ibrutinib-Armen gepoolt bei 45%, im Kontrollarm bei 36% (p=0,0203).
Ibrutinib zusätzlich zur ASZT verbessert FFS
Der FFS-Vergleich von Arm A und Arm A+I wurde als Test auf Überlegenheit von A+I durchgeführt. Diese Überlegenheit konnte mit einer FFS-Rate nach drei Jahren von 88% (A+I) versus 72% (A) bestätigt werden. Die Hazard Ratio (HR) lag bei 0,52 (p=0,0008).
Die Mediane des FFS waren in beiden Armen noch nicht erreicht. Der Vorteil für Ibrutinib zusätzlich zur Standardtherapie mit ASZT war in allen Subgruppen festzustellen und bei hoher Expression von p53 besonders ausgeprägt, sagte Dreyling. Ob Rituximab in der Erhaltungsphase gegeben worden war, schien nach einer Subgruppenanalyse keine Rolle für den Vorteil des Ibrutinib-haltigen Regimes zu spielen.
Ibrutinib mit ASZT nicht besser als ohne
Der Vergleich von Arm A und Arm I erfolgte als Test auf Überlegenheit der Therapie mit der toxischeren ASZT (Arm A). Diese Überlegenheit konnte nicht festgestellt werden. Die 3-Jahres-FFS-Rate lag mit ASZT im Kontrollarm bei 72%, mit Ibrutinib ohne ASZT bei 86% (HR 1,77; p=0,9979). Auch hier war das Median des FFS in beiden Gruppen bei weitem noch nicht erreicht.
ASZT plus Ibrutinib oder Ibrutinib alleine?
Beim dritten Vergleich wurde auf die Überlegenheit von A+I getestet. Diese Daten sind noch vorläufig, erklärte Dreyling. Das FFS war in beiden Armen bislang vergleichbar. Berücksichtigt man die höhere Toxizität mit ASZT, spricht das laut Dreyling sehr für die Therapie mit Ibrutinib alleine.
ASZT plus Ibrutinib führte in Arm A+I zu deutlich höheren Nebenwirkungen des Grads 3 bis 5 als in den Armen A und I. In Arm I gab es keinen behandlungsassoziierten Todesfall, in Arm A vier und in Arm A+I drei.
Die Ergebnisse zum OS sind noch nicht reif. Es zeigt sich bislang ein numerischer Vorteil für die Ibrutinib-Arme. Die 3-Jahres-OS-Raten lagen in Arm A bei 86%, in Arm A+I bei 91% und in Arm I bei 92%.
Fazit: Ibrutinib wird in der Erstlinientherapie beim MCL wichtig
Drreyling geht davon aus, dass Ibrutinib für einen Großteil der Patienten mit MCL ein neuer Standard werden wird und nur für eine kleinere Gruppe dieser Patienten die ASZT weiter von Bedeutung ist.
Die Studie TRIANGLE ist auf ClinicalTrials.gov unter der Nummer NCT02858258 registriert. Sie wurde akademisch initiiert und von Janssen Cilag finanziell unterstützt.
