Die Wirksamkeit und Sicherheit des Erythrozyten-Reifungs-Aktivators Luspatercept wird aktuell in der Phase-III-Studie COMMANDS bei Patienten mit einem myelodysplastischen Syndromen (MDS) und Anämie mit Transfusionspflichtigkeit mit dem ESA Epoetin alfa verglichen. Alle Studienteilnehmer hatten zuvor noch keine Therapie mit Erythropoese-stimulierenden Agenzien (ESA) erhalten.
Bisher ist Luspatercept zugelassen zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit transfusionsabhängiger Anämie aufgrund von myelodysplastischen Syndromen (MDS) mit Ringsideroblasten (RS), die auf eine Erythropoetin-basierte Therapie nicht zufriedenstellend angesprochen haben oder dafür nicht geeignet sind.
Design der COMMANDS-Studie
Wie Professor Dr. Guillermo Garcia Manero von der Abteilung für Leukämie am MD Anderson Cancer Center der Universität von Texas in Houston im Vorfeld der Jahrestagung der Amerikanischen Krebsgesellschaft ASCO 2023 berichtete, nahmen an der Studie 354 ESA-naive Erwachsene mit einem Niedrig-Risiko-MDS teil, die vor der Randomisierung zwei bis sechs Erythrozytenkonzentrat-Einheiten in acht Wochen benötigt hatten [1].
Im Verhältnis 1:1 randomisiert erhielten sie Luspatercept s.c. in einer initialen Dosis von 1,0 mg/kg und auftitriert bis zu 1,75 mg/kg alle drei Wochen (n=178) oder wöchentlich Epoetin alfa s.c. initial in einer Dosis von 450 IU/kg und auftitriert auf bis zu 1.050 IU/kg. Der primäre Endpunkt der Studie war definiert als eine Transfusionsunabhängigkeit über mindestens zwölf Wochen hinweg bei gleichzeitigem Anstieg des Hämoglobins um mindestens 1,5 g/dl.
Luspatercept effektiver als ESA
In der von Garcia Manero vorgestellten Interimsanalyse der Studie hatten 86 der 178 Patienten der Luspatercept-Gruppe (58,5%) und 48 der 178 Patienten der Epoetin-alfa-Gruppe (31,2%) diesen primären Endpunkt erreicht (p<0,0001).
Wie der Hämatologe betonte, war der Unterschied zugunsten von Luspatercept unabhängig vom Serum-Erythropoetin-Spiegel oder der Transfusionslast zu Studienbeginn. Luspatercept war Epoetin alfa auch bei Patienten mit RS deutlich überlegen. Für die kleinere Subgruppe von Patienten ohne RS ließ sich bislang noch kein signifikanter Unterschied im primären Endpunkt zeigen.
Länger transfusionsunabhängig
Die Daten deuten darauf hin, dass Luspatercept die Transfusionsunabhängigkeit verlängern kann, unabhängig vom RS-Status des Patienten, eine wichtige Entdeckung, die Garcia Manero hervorhebt.
Etwas mehr Nebenwirkungen
Die mediane Behandlungsdauer betrug in der Luspatercept-Gruppe 41,6 Wochen, in der Epoetin-alfa-Gruppe 27,0 Wochen. Behandlungsassoziierte unerwünschte Ereignisse (UE) traten bei 92,1% der Patienten unter Luspatercept und bei 85,2% der Patienten unter Epoetin alfa auf.
In der Luspatercept-Gruppe waren Thrombozytopenien etwas häufiger als unter dem ESA (6,2% vs. 1,7%, Grad 3: 3,9% vs. 0,6%) und die Patienten hatten etwas häufiger Fatigue (14,6% vs. 6,8%) und periphere Ödeme (12,9% vs. 6,8%). In den beiden Gruppen kam es durch UE bei 4,5% beziehungsweise 2,3% zum Behandlungsabbruch. Ein Progress zu einer akuten myeloischen Leukämie war in beiden Gruppen selten (2,2% in der Luspatercept- und 2,8% in der ESA-Gruppe). In beiden Gruppen verstarben 18% der Patienten.
Neue Erstlinienoption
Garcia Manero interpretiert diese Ergebnisse als potenziellen Paradigmenwechsel.: ESA könnten seiner Ansicht nach als Standard in der Erstlinientherapie beim Niedrig-Risiko-MDS mit Anämie und Transfusionspflichtigkeit von Luspatercept abgelöst werden.
Der Erythrozyten-Reife-Aktivator zeigte in allen untersuchen Subgruppen einen klinisch relevanten Vorteil gegenüber Epoetin alfa, betonte er. Luspatercept ist die erste Substanz überhaupt, die in einer direkten Vergleichsstudie eine Überlegenheit gegenüber ESA gezeigt hat.
Die Studie COMMANDS ist auf ClinicalTrials.gov unter der Nummer NCT03682536 registriert. Sie wurde von Celgene/Bristol Myers Squibb finanziert. Die Interimsergebnisse der Studie werden am 2. Juni im Rahmen des 2023 ASCO Annual Meeting in Chicago detailliert vorgestellt und diskutiert.
