Patritumab Deruxtecan (HER3-DXd) ist ein Antikörper-Wirkstoff-Konjugat, das auf den HER3-Rezeptor abzielt. Es besteht aus einem vollständig humanen anti-HER3 monoklonalen Antikörper (Patritumab), der über einen stabilen, tumorspezifischen tetrapeptidbasierten spaltbaren Linker mit einem Topoisomerase-I-Inhibitor verbunden ist. HER3 ist ein ERBB-Rezeptor, der bei luminalen Brustkrebszellen höher exprimiert wird als bei basalen Brustkrebszellen. Es wurde bereits gezeigt, dass eine erhöhte Expression von HER3 mit einer schlechten Prognose bei verschiedenen Tumorarten einhergeht.
Erste Ergebnisse aus einer Phase-I/II-Studie bei Patienten mit vorbehandeltem metastasiertem Brustkrebs deuten darauf hin, dass die Behandlung mit HER3-DXd zu anhaltenden Ansprechraten bei verschiedenen Brustkrebssubtypen und unabhängig von den Membranexpressionen von HER2 und HER3 führt.
Über die Studie
Um die biologische Aktivität von HER3-DXd bei Patienten mit primär operablem, frühem Brustkrebs zu bewerten, wurde die SOLTI-1805 TOT-HER3-Studie (NCT04610528) durchgeführt. Die Studie, die auch als "Window-of-Opportunity-Studie" bezeichnet wird, nutzt das Konzept der gepaarten Biopsien, um neue Wirkstoffe in verschiedenen klinischen Szenarien zu bewerten. Diese Biopsien wurden vor und nach der Behandlung entnommen, um Veränderungen im Tumor-Mikroenvironment zu analysieren und den Einfluss des Wirkstoffs auf den Tumor zu bewerten.
Positive Veränderungen im Tumor-Mikroenvironment
Die Studie untersuchte speziell die Auswirkungen einer einzigen Dosis von HER3-DXd auf den sogenannten CelTIL-Score, einen Indikator, der Informationen über die Tumorzellaktivität und stromale Tumor-infiltrierende Lymphozyten (TILs) kombiniert. Bei 77 ausgewerteten Patienten wurde eine signifikante Änderung des CelTIL-Scores festgestellt, unabhängig von den Basiswerten von ERBB3-mRNA und des HER3-Proteins.
Die Ergebnisse zeigen eine bemerkenswerte Verbesserung des Tumor-Mikroenvironments und eine Unterdrückung der Tumorzellproliferation.
Klinische Wirksamkeit und Verträglichkeit
Die Studie ergab außerdem positive klinische Ergebnisse. Bei den Patienten, die auf ihre klinische Reaktion evaluiert wurden, wurde eine Gesamtansprechrate von 45% erreicht. Darüber hinaus wurde HER3-DXd von den Patienten gut vertragen und die behandlungsbedingten Nebenwirkungen waren in der Regel mild bis moderat. Sie umfassten Übelkeit, Müdigkeit, Haarausfall und gastrointestinale Beschwerden. Schwere Nebenwirkungen wurden selten berichtet.
Ausblick und weitere Forschung
Die Ergebnisse der SOLTI-1805 TOT-HER3-Studie legen nahe, dass Patritumab Deruxtecan eine vielversprechende Behandlungsoption für Patienten mit unbehandeltem hormonrezeptor-positivem, HER2-negativem Brustkrebs darstellen könnte. Die verbesserte Immuninfiltration, die Unterdrückung der Tumorzellproliferation und die Umstellung auf einen weniger aggressiven Tumor-Phänotyp deuten auf das Potenzial von HER3-DXd hin, die Behandlungsergebnisse bei dieser speziellen Form von Brustkrebs zu verbessern.
Die Erkenntnisse stützen außerdem die Bedeutung einer frühzeitigen Bewertung des Tumor-Mikroenvironments und bieten eine Grundlage für zukünftige Studien, um die Wirksamkeit von HER3-DXd weiter zu untersuchen und das Potenzial dieser Therapieoption für Patienten mit unbehandeltem hormonrezeptor-positivem, HER2-negativem Brustkrebs zu erforschen.
