Die Therapieaussichten beim Kolorektalkarzinom (colorectal carcinoma [CRC]) haben sich in den vergangenen Jahren durch die Kombination aus Chemotherapie und einem monoklonalen Antikörper gegen den vaskulären endothelialen Wachstumsfaktor (vascular endothelial growth factor [VEGF]) oder bei RAS/RAF-Wildtyp-Erkrankungen mit einem Rezeptor-Inhibitor gegen den epidermal growth factor receptor (EGFR) sowie der steigenden Zahl an zielgerichteten und Immunotherapien deutlich verbessert. Jedoch erleiden viele der Patienten immer noch eine Krankheitsprogression.
Regorafenib und TAS-102
Aktuell sind beim chemorefraktären CRC mit Regorafenib und Trifluridin/Tipiracil (TAS-102) zwei orale Therapien zugelassen, die als dringend benötigte Behandlungsoptionen angesehen werden.
Die Zulassung von Regorafenib, einem Tyrosinkinaseinhibitor, basierte auf der klinischen Phase 3-Studie CORRECT, die zu einem moderaten verbesserten medianen Gesamtüberleben von 6,4 Monaten im Vergleich zur Standardtherapie mit 5,0 Monaten (Hazard Ratio (HR): 0,77) führt.
In Deutschland ist Regorafenib seit 2016 nicht mehr auf dem Markt, da der G-BA in der Therapie mit Regorafenib keinen Zusatznutzen gesehen hat und der Hersteller BAYER das Produkt aus Preisgründen vom Markt genommen hat.
Die Zulassung von TAS-102 erfolgte auf der Zulassungsstudie RECOURSE, die einen ähnlichen moderaten Gesamtüberlebensvorteil zeigt (7,1 Monate vs. 5,3 Monate; HR: 0,68). Bei TAS-102 handelt es sich um eine Wirkstoffkombination aus Zytostatika. Trifluridin, ein Nukleinsäure-Analogon auf Thymidin-Basis, baut sich in die DNA der Krebszellen ein und führt zur Zellschädigung. Tipiracil, ein Thymidin-Phosphorylase-Inhibitor, blockiert den Abbau von Trifluridin.
Bislang gibt es keine prospektiven Studiendaten, die die beiden Krebsmedikamente miteinander verglichen haben und in den aktuellen Leitlinien werden keine Präferenzen für Regorafenib oder TAS-102 angegeben.
Ein Vergleich von Real-World-Daten
Amerikanische Wissenschaftler aus Utah (USA) haben daher basierend auf einer großen landesweiten Datenbank (Flatiron Health) die klinischen Ergebnisse von Patienten mit refraktärem, metastasiertem CRC (mCRC), die in der Drittlinie mit Regorafenib oder TAS-102 therapiert wurden, miteinander verglichen. Zwischen 2015 und 2020 konnten 1.937 Patienten identifiziert werden deren Gesamtüberleben miteinander verglichen wurde. Hiervon erhielten 921 Patienten (47,5%) TAS-102 allein oder vor Regorafenib und 1.016 Patienten (52,5%) Regorafenib allein oder vor TAS-102.
Medianes Gesamtüberleben im Vergleich
Das mediane Gesamtüberleben der mCRC-Patienten mit TAS-102 war mit 6,66 Monaten (95%-Konfidenzintervall (KI): 6,16 bis 7,18 Monate) im Vergleich zu 6,30 Monaten (95%-KI: 5,80 bis 6,79) mit Regorafenib ähnlich (p=0,36). Das gezeigte Gesamtüberleben entspricht den Zeiten aus den jeweiligen Zulassungsstudien. Die Prospensity-Score-gewichtete Analyse, die mögliche Störfaktoren berücksichtigt, zeigte ebenfalls keine signifikanten Unterschiede im Gesamtüberleben (HR: 0,99; 95%-KI: 0,90 bis 1,09; p=0,82).
Subgruppenanalysen
Durchgeführte explorative Subgruppenanalysen zeigten keine signifikanten Unterschiede im medianen Gesamtüberleben, wenn die Patienten nach Alter, Leistungsstatus, RAS/RAF-Status, Status der Mikrosatelliteninstabilität, Lokalisation des Primärtumors oder vorher erhaltenen zielgerichteten Therapien stratifiziert wurden.
Weiterhin zeigte sich bei Patienten, die sowohl TAS-102 als auch Regorafenib erhalten haben, kein Einfluss der Reihenfolge auf die Überlebensrate. Diese waren bei den 111 Patienten die Regorafenib nach TAS-102 erhielten, und den 99 Patienten, die TAS-102 nach Regorafenib erhielten, ähnlich (HR: 0,98; 95%-KI: 0,83 bis 1,14).
Keine Wahl für deutsche Patienten
Basierend auf den vorliegenden Real-World-Daten sollte die Wahl individuell mit den Patienten getroffen werden, wobei der Schwerpunkt auf den Unterschieden in der Toxizität und dem Verabreichungsschema der beiden Medikamente liegen sollte. Regorafenib führt z.B. häufiger zu einem drittgradigen Hand-Fuß-Syndrom, Fatigue sowie Hypertonie und ist lebertoxischer als TAS-102. TAS-102 geht im Vergleich öfter mit einer hämatologischen Toxizität (v.a. Neutropenien) einher.
Für Deutschland sollte man aus diesen Daten mitnehmen, das TAS-102 das Überleben der Patienten der mCRC-Patienten im klinischen Alltag verlängern kann, wenn auch nur moderat. Eine Wahl für die deutschen Patienten besteht nicht, da Regorafenib dem deutschen Markt nicht zur Verfügung steht, mit TAS-102 aber eine vergleichbare Alternative existiert.
Neue Therapieoptionen notwendig
Angesichts des bescheidenen Überlebensvorteils mit Regorafenib und TAS-102 benötigen die Patienten mit mCRC neue Therapieoptionen, um ein längeres Überleben zu erreichen. Kürzlich veröffentlichte Ergebnisse einer klinischen Phase II-Studie geben hierzu Hoffnung. Diese erreichte den primären Endpunkt, indem sie bei mCRC-Patienten das progressionsfreie Überleben durch die Kombination von TAS-102 und Bevacizumab im Vergleich zu TAS-102 allein verlängerte (HR: 0,45; 95%-KI: 0,29 bis0,72) und das mediane Gesamtüberleben weiterhin leicht erhöhte (9,4 Monate vs. 6,7 Monate). Allerdings gab es in der Gruppe der Kombinationstherapie mehr Neutropenien.
